Wissenschaftler bemerkten das Phänomen erstmals, als sie Krebszellen unter dem Mikroskop untersuchten in den frühen 1900ern. Sie beobachteten, dass mit der Vermehrung von Krebszellen Einige hatten zu viele Chromosomen, Strukturen, von denen wir heute wissen, dass sie Gene tragen. Andere hatten am Ende zu wenig.
Die erschütternde Beobachtung veranlasste einen deutschen Embryologen zu der Annahme, dass abweichende Chromosomenzahlen nicht nur ein Kennzeichen von Krebs seien – vielleicht seien sie sogar die Ursache dafür. Die Idee geriet weitgehend in Ungnade, als Wissenschaftler begannen, Dutzende einzelner Gene zu entdecken, die Krebs verursachten, und Medikamente entwickelten, um sie zu bekämpfen.
Aber die Chromosomenstörung von Krebszellen blieb eine offensichtliche Kuriosität – ein roter Faden bei 90 Prozent aller Krebserkrankungen. Jeder wusste, dass es da war; Niemand war sich sicher, warum oder was es bedeutete.
„Es wurde in der Tat bis zu einem gewissen Grad übersehen, und der Grund dafür ist, dass es einfach eine große Herausforderung war, es zu studieren“, sagte Uri Ben-David, außerordentlicher Professor für menschliche Molekulargenetik und Biochemie an der Universität Tel Aviv, der nicht an dem neuen Projekt beteiligt war lernen. „Viele Jahrzehnte lang wurde es irgendwie ignoriert. Es war wie ein Elefant im Krebsforschungsraum.“
In der neuen Studie haben Wissenschaftler herausgefunden, wie man das Rätsel mithilfe eines cleveren CRISPR-Hacks lösen kann. Ihre Arbeit zeigte, dass bestimmte Krebszellen ohne zusätzliche Chromosomen bei Tieren keine Tumore mehr auslösen können.
Krebstreiber oder nachgelagerter Effekt?
Der Mensch hat 23 Chromosomenpaare, lange fadenförmige Strukturen aus DNA und Proteinen, die unsere Gene tragen. Normalerweise erstellen Chromosomen bei der Zellteilung Kopien von sich selbst und trennen sich dann sauber und symmetrisch in neue Zellen. Aber bei Krebs geht diese Choreographie schief, und die Zellen weisen am Ende eine abnormale Anzahl von Chromosomen auf.
Jahrzehntelang verhinderte ein klassisches Rätsel der Wissenschaft die Erforschung dieses Phänomens: Waren die Aberrationen die Ursache von Krebs oder einfach nur ein Zeichen dafür, dass in der Zelle bereits alles durcheinander geraten war? Damals war es nicht einfach, Chromosomen hinzuzufügen oder zu entfernen, sodass sich Wissenschaftler bei der Suche nach Antworten weitgehend auf faszinierende Zusammenhänge verlassen mussten.
In einer Studie wurden Melanomzellen einer Chemikalie ausgesetzt, die ihre Chromosomen weiter zerstörte. Diese Zellen entwickelten schneller eine Resistenz gegen ein gezieltes Medikament, was darauf hindeutet, dass Chromosomenanomalien eine Rolle bei der Fähigkeit des Krebses spielen könnten, Medikamente zu vereiteln. Eine andere Studie ergab, dass der Krebs umso aggressiver und die Prognose schlechter war, je chromosomal instabiler die Tumorzellen eines Patienten waren.
Auch hier stellte sich die Frage nach Ursache und Wirkung: Könnte es sein, dass eine Chromosomenstörung bei diesen Krebsarten eine Rolle spielte, oder handelte es sich nur um einen nachgelagerten Effekt?
Mit der Erfindung der Genbearbeitungstechnologie CRISPR vor einem Jahrzehnt erhielten Wissenschaftler die Möglichkeit, Gene hinzuzufügen, zu löschen oder zu optimieren. Aber das Löschen eines ganzen Chromosoms ist eine andere Sache.
Um ein umfassendes Chromosomen-Engineering durchführen zu können, mussten Jason Sheltzer, ein Krebsbiologe an der Yale School of Medicine, und sein Team einen CRISPR-Hack einsetzen. Zunächst fügten sie ein Gen des Herpesvirus in die zusätzlichen Chromosomen einer Krebszelle ein. Zunächst entschieden sie sich für das Chromosom 1q, das eines der ersten ist, das während der Entstehung von Brustkrebs zusätzliche Kopien hinzunimmt oder verliert.
Anschließend verwendeten sie ein Herpesmedikament, Ganciclovir, um die veränderten Chromosomen zu bekämpfen. Die Technik tötete die Zellen mit zusätzlichen Kopien ab und hinterließ Krebszellen mit normaler Chromosomenzahl.
Als sie versuchten, aus dieser Subpopulation von Krebszellen Tumore zu züchten, stellten sie fest, dass die Zellen nicht mehr in der Lage waren, Tumore in einer Petrischale oder in lebenden Mäusen zu säen. Für Sheltzer war dies ein klarer Beweis dafür, dass zusätzliche Chromosomen nicht nur ein Effekt, sondern ein Auslöser der Krankheit waren.
„Es spielt eine zentrale Rolle“, sagte Sheltzer.
Neue Wege zur Krebsbekämpfung
Im Moment ist die Technik ein Werkzeug, keine Therapie. Es ist noch nicht möglich, über die Wiederherstellung der normalen Chromosomenzahl in Krebszellen nachzudenken, um die Krankheit abzuwehren.
Aber es könnte auf einen anderen Weg hindeuten, Krebs in Zukunft zu bekämpfen. Das genetische Verständnis von Krebs hat zu Therapien geführt, die auf spezifische Mutationen abzielen, die das Fortschreiten von Krebs vorantreiben. Doch Krebs ist ein heimtückischer Feind und entwickelt oft eine Resistenz gegen jeden einzelnen Therapieansatz.
Die Erkenntnis, dass zusätzliche Chromosomen entscheidend für die Entstehung von Krebs sind, bedeutet für Forscher, dass sie aus einer neuen Richtung angreifen können: Zellen zu finden und zu töten, die zusätzliche Chromosomen enthalten.
Da Chromosomen Hunderte von Genen enthalten, könnte ein solcher Ansatz die Zahl der Ziele erweitern. Selbst wenn der Krebs schließlich durch den Verlust seiner zusätzlichen Chromosomen „resistent“ gegen ein solches Medikament würde, deutet die Studie darauf hin, dass dies auch seine krebserregende Fähigkeit beeinträchtigen könnte.
Im Wesentlichen wird das zusätzliche Chromosom zu einer neuen therapeutischen Schwachstelle, sagte Sheltzer. Da die Zellen über all dieses andere genetische Material verfügen, können solche Zellen „empfindlich gegenüber Medikamenten werden, die auf ein Gen abzielen, auch wenn es nichts mit Krebs zu tun hat“.