Im Januar 2020 bat die Caltech-Biochemikerin Pamela Björkman um Freiwillige, um bei der Erarbeitung der Strukturen von Immunproteinen zu helfen, die ein neu entdecktes Coronavirus angreifen. Der Erreger war in China aufgetreten und verursachte bei den Menschen, die er infizierte, schwere, lungenentzündungsähnliche Symptome. Die Kenntnis der molekularen Anordnungen dieser Antikörper wäre ein wichtiger Schritt zur Entwicklung von Medikamenten zur Bekämpfung des Virus.
Christopher Barnes, ein Postdoc, der in Björkmans Labor an der Struktur von HIV und den Antikörpern arbeitet, die es angreifen, ergriff die Chance, ein neues Rätsel zu lösen. „Ich dachte: ‚Oh, das mache ich!’“, sagt Barnes. Damals war ihm nicht bewusst, wie dringend die Forschung werden würde.
Jetzt sind wir nur allzu vertraut mit SARS-CoV-2, das COVID-19 verursacht und weltweit mehr als 6 Millionen Menschen getötet hat. Studien zur Struktur des Virus und der Antikörper, die es angreifen, haben Wissenschaftlern geholfen, schnell Impfstoffe und Behandlungen zu entwickeln, die zig Millionen Leben gerettet haben. Aber das Virus passt sich weiter an und verändert das Spike-Protein, mit dem es in Zellen eindringt. Das hat dazu geführt, dass Forscher nach neuen Medikamenten und aktualisierten Impfstoffen suchen.
Mit hochauflösenden Bildgebungsverfahren untersucht Barnes Spike-Proteine des Coronavirus und die Antikörper, die sie angreifen. Sein Ziel: Eine hartnäckige Schwachstelle finden und ausnutzen, um einen Impfstoff zu entwickeln, der gegen alle Coronaviren wirkt.
Herausragende Forschung
Das Team von Barnes verwendete Kryo-Elektronenmikroskopie, um die Strukturen von acht Antikörpern aufzudecken, die die ursprüngliche Version von SARS-CoV-2 stoppen. Die Technik fängt Zellen, Viren und Proteine ab, die ihrer Arbeit nachgehen, indem sie sie schockgefrieren. In diesem Fall isolierte das Team Coronavirus-Partikel, die mit Proteinen des Immunsystems von Menschen mit COVID-19 verschlungen waren.
Die Antikörper hatten sich an vier Stellen auf der Rezeptorbindungsdomäne oder RBD des Spike-Proteins angeheftet, berichtete das Team in Natur im Jahr 2020. Diese fingerähnliche Region verankert das Virus in der Zelle, die es infizieren wird. Wenn Antikörper an die RBD binden, kann sich das Virus nicht mehr mit der Zelle verbinden.
Das Team von Barnes erstellte auch ein Antikörper-Klassifizierungssystem, das auf der RBD-Position basiert, an der sich die Proteine des Immunsystems festsetzen. „Das war wirklich hilfreich, um die Arten von Antikörperreaktionen zu verstehen, die durch eine natürliche Infektion ausgelöst werden“, sagt der Strukturbiologe Jason McLellan, der nicht an der Arbeit beteiligt war, und um Hauptkandidaten für die Arzneimittelentwicklung zu identifizieren.
„Eine große Stärke von Chris ist, dass er sich selbst oder seine Forschung nicht auf eine Technik beschränkt“, sagt McLellan von der University of Texas at Austin. „Er passt sich schnell neuen Technologien an und integriert sie, um wichtige Fragen in diesem Bereich zu beantworten.“
Seit der Gründung seines eigenen Labors in Stanford haben Barnes und Kollegen die Strukturen von sechs Antikörpern bestimmt, die das ursprüngliche SARS-CoV-2-Virus und Delta- und Omicron-Varianten angreifen. Diese Varianten sind geschickt darin, Antikörper zu umgehen, einschließlich im Labor hergestellter, die Patienten zur Behandlung von COVID-19 verabreicht werden.
Die neu identifizierten Antikörper, die im Artikel vom 14 Immunität, zielen auf die N-terminale Domäne des Spike-Proteins ab. Die Strukturen der Stellen, an denen sich die Proteine anlagern, sind bei Delta und Omicron gleich, was darauf hindeutet, dass die Stellen auch in zukünftigen Varianten unverändert bleiben könnten, sagt das Team. Letztendlich könnten Wissenschaftler in der Lage sein, Antikörper in Massenproduktion herzustellen, die auf diese Stellen abzielen, um sie in neuen Therapien einzusetzen.
Was kommt als nächstes
Barnes hat seine Aufmerksamkeit nun auf Antikörper gerichtet, die alle Coronaviren abwehren können – von solchen, die Erkältungen verursachen, bis hin zu solchen, die in Nutztieren und anderen Tieren vorkommen, die das Potenzial haben, auf Menschen überzugehen.
Barnes und der Immunologe Davide Robbiani von der Universität Lugano in der Schweiz identifizierten Klassen von Antikörpern, die auf Varianten aus allen vier Coronavirus-Familien abzielen und die Fähigkeit der Viren blockieren, mit Zellen zu verschmelzen.
Darüber hinaus ist die Struktur einer der Bindungsstellen auf dem Spike-Protein im gesamten Coronavirus-Stammbaum gleich, sagt Barnes. “Dies ist etwas, das Sie nicht mutieren möchten, wenn Sie Ihre Virusfamilie diversifizieren, da dies eine entscheidende Komponente dafür ist, wie Sie in die Zelle eindringen.”
Zwei unabhängige Teams haben eine ähnlich breite Wirkung in denselben Antikörperklassen identifiziert. Zusammengenommen deuten die Ergebnisse darauf hin, dass ein universeller Coronavirus-Impfstoff möglich ist, sagt Barnes.
„Wir haben das alle irgendwie gleichzeitig entdeckt“, sagt er. Die Teams denken jetzt: „Wow, das gibt es. Versuchen wir also, einen echten, echten Pan-Coronavirus-Impfstoff herzustellen.“
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