Zusammenfassung: Schwerwiegendere COVID-19-Ergebnisse im Zusammenhang mit altersbedingter Makuladegeneration resultieren wahrscheinlich aus einer genetischen Veranlagung zusätzlich zu höheren Pdgf-Spiegeln im Blutserum.
Quelle: Boston Universität
Jüngste Hinweise deuten darauf hin, dass die altersbedingte Makuladegeneration (AMD) ein klinischer Risikofaktor für ein erhöhtes Infektions- und Mortalitätsrisiko ist. Es wurde berichtet, dass AMD ein höheres Risiko für schwere Komplikationen einer SARS-CoV-2-Infektion mit sich bringt, einschließlich Atemversagen und Tod (25 Prozent), ein Risiko, das höher ist als bei Typ-2-Diabetes (21 Prozent) und Fettleibigkeit (13 Prozent).
Unter Berücksichtigung dieser Beobachtungen stellten Forscher der Chobanian & Avedisian School of Medicine der Boston University die Hypothese auf, dass AMD und COVID-19 gemeinsame genetische Risikofaktoren aufweisen, und entwarfen und führten eine Studie durch, die eine neuartige Assoziation der beiden Krankheiten mit Varianten in der identifizierte PDGFB Gen. Dieses Gen kodiert für einen von Blutplättchen abgeleiteten Wachstumsfaktor (Pdgf), der eine Rolle bei der Bildung neuer Blutgefäße spielt und an den abnormalen Blutgefäßveränderungen beteiligt ist, die bei AMD auftreten.
Sie fanden auch heraus, dass schwerwiegendere COVID-19-Ergebnisse mit AMD assoziiert waren, die wahrscheinlich auf eine genetische Prädisposition für eine Funktionsstörung mit Komplementproteinen zurückzuführen waren, sowie mit einem höheren Pdgf-Spiegel im Blutserum.
„Unsere Ergebnisse ergänzen die Beweislage für das erhöhte Infektions- und Mortalitätsrisiko durch COVID-19 bei AMD-Patienten. Unsere Analyse verleiht zuvor berichteten klinischen Studien Glaubwürdigkeit, in denen festgestellt wurde, dass Patienten mit AMD ein höheres Risiko für eine COVID-19-Infektion und schwere Erkrankungen haben und dass dieses erhöhte Risiko genetisch bedingt sein könnte“, erklärte die Mitautorin Lindsay A. Farrer, PhD , Leiter der biomedizinischen Genetik.
Das BU-Forschungsteam führte eine genomweite Suche nach Varianten durch, die gemeinsam mit AMD und jedem der drei COVID-19-Ergebnisse (Infektionsrate, kritische Erkrankung und Krankenhauseinweisung) assoziiert sind, wobei große genetische Datensätze verwendet wurden, die Zehntausende von Personen enthielten. Diese Datensätze wurden zuvor zusammengestellt und separat auf genetische Faktoren untersucht, die zum AMD-Risiko beitragen, sowie auf jeden der Folgen der COVID-19-Krankheit.
Anschließend analysierten die Forscher öffentlich verfügbare Daten von Patienten mit AMD oder COVID-19 und Kontrollgruppen, um die Assoziation von Varianten zu bewerten PDGFB mit der Genaktivität.
Schließlich wandten sie eine Analysetechnik an, die es ihnen ermöglichte, kausale Beziehungen zwischen ihnen zu untersuchen PDGFB Genvarianten, Pdgfb-Konzentration im Blut, AMD und COVID-19-Ergebnisse.
Laut den Forschern deuten diese Ergebnisse auf eine Senkung hin PDGFB Genaktivität und Serum-PDGF-Konzentration können den Schweregrad von COVID-19 verringern, insbesondere bei älteren Menschen.
„Therapeutische Strategien, die eine Anti-VEGF-Therapie (eine aktuelle Behandlung für AMD, die das Wachstum von Blutgefäßen im Auge begrenzt, das das Sehvermögen beeinträchtigen kann) mit Antagonisten (Medikamente, die an Rezeptoren binden) zur Blockierung der PDGF-Signalübertragung kombinieren, wurden als noch wirksamer angesehen als das einzelne VEGF behandelt und werden derzeit in klinischen Studien untersucht“, fügte Co-Korrespondenzautor Manju L. Subramanian, MD, außerordentlicher Professor für Augenheilkunde, hinzu.
Die Forscher glauben, dass diese Entdeckung gemeinsamer genetischer Risikofaktoren eine größere Stichprobengröße für kritische Erkrankungen und Krankenhausaufenthalte erfordern wird, um die gemeinsame Pathologie und Risikofaktoren besser zu verstehen, die zu einer Verschlechterung der klinischen Ergebnisse in beiden Krankheitsstadien beitragen.
Finanzierung: Diese Arbeit wurde durch die National Institutes of Health Grants RF1 AG057519, R01 AG069453, R01 AG048927, U19 AG068753 und U01 AG062602 unterstützt.
Über diese Forschungsnachrichten zu AMD und COVID-19
Autor: Gina DiGravio
Quelle: Boston Universität
Kontakt: Gina DiGravio – Boston University
Bild: Das Bild ist gemeinfrei
Siehe auch
Ursprüngliche Forschung: Uneingeschränkter Zugang.
„Genomweite Pleiotropiestudie identifiziert Assoziation von PDGFB mit altersbedingter Makuladegeneration und COVID-19-Infektionsergebnissen“ von Lindsay A. Farrer et al. Zeitschrift für klinische Medizin
Abstrakt
Genomweite Pleiotropie-Studie identifiziert Assoziation von PDGFB mit altersbedingter Makuladegeneration und COVID-19-Infektionsfolgen
Die altersbedingte Makuladegeneration (AMD) wird als Risikofaktor für schwere Folgen von COVID-19 angesehen.
Wir bewerteten die gemeinsame genetische Architektur von AMD und COVID-19 (kritische Erkrankung, Krankenhausaufenthalt und Infektionen) mithilfe von Analysen genetischer Korrelationen und Pleiotropie (d. h. Phänotyp-übergreifende Metaanalyse) von AMD (n = 33.976) und COVID-19 (n ≥ 1.388.342) und nachfolgende Analysen, einschließlich Expression Quantitative Trait Locus (eQTL), differenzielle Genexpression und Mendelsche Randomisierung (MR). Wir beobachteten eine signifikante genetische Korrelation zwischen AMD und einer COVID-19-Infektion (rG = 0,10, p = 0,02) und identifizierte neue genomweite signifikante Assoziationen in der Nähe PDGFB (bester SNP: rs130651; p = 2,4 × 10−8) in der Pleiotropieanalyse der beiden Krankheiten.
Das Krankheitsrisiko-Allel von rs130651 war signifikant mit erhöhten Genexpressionsniveaus assoziiert PDGFB in mehreren Geweben (am besten eQTL p = 1,8 × 10−11 im Vollblut) und Immunzellen (am besten eQTL p = 7,1 × 10−20 in T-Zellen). Es wurde beobachtet, dass die PDGFB-Expression in AMD-Fällen höher war als in AMD-Kontrollen fache Änderung (FC) = 1,02; p = 0,067 sowie im höchsten COVID-19-Symptomstadium (11–20 Tage nach Symptombeginn) im Vergleich zum frühen/progressiven Stadium (0–10 Tage) bei COVID-19-Patienten über 40 Jahren (FC = 2,17; p = 0,03) und Alter 50 (FC = 2,15; p = 0,04). Unsere MR-Analyse ergab, dass das AMD-Risiko von einer Dysfunktion des Komplementsystems herrührt {OR (95 % CI); Krankenhausaufenthalt = 1,02 (1,01–1,03), Infektion = 1,02 (1,01–1,03) und erhöhte Spiegel des Serumzytokins PDGF-BB β (95 % KI); kritische Krankheit = 0,07 (0,02–0,11) sind signifikant mit COVID-19-Ergebnissen assoziiert.
Unsere Studie hat gezeigt, dass die Haftung von AMD mit einem erhöhten Risiko für COVID-19 verbunden ist und PDGFB für die schweren COVID-19-Ergebnisse bei AMD-Patienten verantwortlich sein könnte.