Im vergangenen Oktober wurde ein junges Mädchen mit schwerem und ungewöhnlichem Leberversagen in ein Krankenhaus in Birmingham, Alabama, eingeliefert. Ihre Symptome waren typisch: Haut und Augen gelb vor Gelbsucht, Anzeichen einer Leberschädigung, die ins Auge fielen. Aber sie wurde negativ auf alle üblichen Verdächtigen hinter einer Lebererkrankung getestet. Ihr einziger positiver Test war überraschenderweise auf das Adenovirus – ein weit verbreitetes Virus, das am besten dafür bekannt ist, leichte Erkältungen, Bindehautentzündung oder Magengrippe zu verursachen. In seltenen Fällen ist es bei immungeschwächten Patienten mit Hepatitis oder Leberentzündung verbunden. Aber dieses Mädchen war gesund gewesen.
Dann passierte es wieder. Ein zweites Kind kam herein, etwa im gleichen Alter, mit denselben Symptomen und erneut positiv auf Adenovirus. „Ein Patient ist ein Glücksfall; zwei ist ein Muster“, sagt Markus Buchfellner, Arzt für pädiatrische Infektionskrankheiten an der University of Alabama in Birmingham (UAB). Aus zwei wurden schnell drei und dann vier. Alarmiert alarmierten die Ärzte des Krankenhauses die örtlichen Gesundheitsbehörden und die CDC, deren Untersuchung schließlich neun solcher Fälle von ungewöhnlicher Hepatitis bei Kindern in Alabama ergab. Zwei benötigte Lebertransplantationen.
Buchfellner dachte ursprünglich, was auch immer passierte, sei lokal in Alabama. Aber in diesem Frühjahr begannen Ermittler im Vereinigten Königreich, unabhängig voneinander über ihren eigenen mysteriösen Anstieg der Hepatitis bei Kindern nachzudenken. Sie haben seitdem mehr als 150 solcher Fälle in Großbritannien identifiziert. Dies veranlasste die CDC, ein breiteres Netz auszuwerfen und die Zahl der Verdachtsfälle in den USA auf 109 zu erhöhen. Fünfzehn der Kinder benötigten Lebertransplantationen und fünf starben. Weltweit gibt es derzeit insgesamt 348 wahrscheinliche Fälle, die sich auf 20 Länder verteilen.
Die ersten Beweise deuten weiterhin auf eine Verbindung mit dem Adenovirus hin – eine unerwartete Korrelation, die zu stark ist, um sie abzutun, und nicht stark genug, um den Fall abzuschließen. Laut der Weltgesundheitsorganisation wurden siebzig Prozent der wahrscheinlichen Fälle weltweit positiv auf das Adenovirus getestet. Aber obwohl in einem kleinen Teil dieser Fälle Biopsien durchgeführt wurden, konnten sie kein Adenovirus in den Lebern der Kinder finden. Gleichzeitig wissen wir definitiv, dass ein anderer Virus in letzter Zeit eine große Anzahl von Kindern infiziert hat: SARS-CoV-2 natürlich. Doch die Korrelation ist hier noch weniger klar; nur 18 Prozent der wahrscheinlichen Fälle wurden positiv auf COVID getestet.
Adenovirus und Coronavirus schließen sich nicht unbedingt gegenseitig aus. Die führenden Hypothesen deuten nun auf eine Wechselwirkung zwischen Adenovirus und der Pandemie hin – entweder weil die soziale Distanzierung die Muster der Adenovirus-Immunität verändert hat, was eine schwerere oder einfachere ermöglicht mehr Adenovirus-Infektionen oder weil eine frühere Infektion oder Co-Infektion mit dem Coronavirus eine ungewöhnliche Reaktion auf das Adenovirus auslöst. Oder hat sich das Adenovirus selbst kürzlich verändert und sich so entwickelt, dass es die Leber leichter schädigt?
Schweres Leberversagen bei Kindern ist sehr selten, sagt Helena Gutierrez, die medizinische Direktorin für pädiatrische Lebertransplantationen bei UAB und Children’s of Alabama. Aber wenn es passiert, bleibt ein erheblicher Teil der Fälle selbst in normalen Zeiten völlig mysteriös. Bei fast der Hälfte der Kinder mit Leberversagen, das so schwer ist, dass sie möglicherweise eine Transplantation benötigen, wird nie eine erkennbare Ursache gefunden. Letztendlich kann das Verständnis der jüngsten Muster von ungeklärten Fällen von Leberversagen bei Kindern Licht auf zuvor mysteriöse Fälle werfen, die einst zu selten waren, um viel Aufmerksamkeit zu erregen.
Aber warum gibt es gerade jetzt eine Steigerung? Der einzige Schuldige, der endgültig ausgeschlossen werden kann, sind COVID-Impfstoffe, da Kinder unter 5 Jahren, die den Großteil der Hepatitis-Fälle ausmachen, noch nicht geimpft werden können. In den kommenden Wochen werden Experten drei Schlüsseldaten untersuchen, um die verbleibenden Hypothesen zu analysieren.
Der erste und vielleicht offensichtlichste Datensatz, den es zu sammeln gilt, ist: Hatten diese Kinder schon einmal COVID? Die überwältigende Mehrheit der Kinder mit Hepatitis wurde negativ auf das Coronavirus getestet, aber die Ermittler sammeln jetzt Antikörperdaten, um festzustellen, ob einer von ihnen in der Vergangenheit COVID hatte. „Ich glaube nicht, dass es direkt mit dem Virus selbst zusammenhängt“, sagt Buchfellner, aber vielleicht hätte eine COVID-Infektion ein Kind für Leberversagen prädisponieren können, sobald etwas anderes – sagen wir eine Adenovirus-Infektion – hinzukam. Und obwohl das Multisystem-Entzündungssyndrom oder MIS-C nach einer Coronavirus-Infektion die Leber beeinträchtigen kann, zeigten die Hepatitis-Patienten nicht die anderen typischen Anzeichen dieser Erkrankung, wie hohe Entzündungsmarker und Herzschäden.
Wenn die COVID-Antikörperdaten herauskommen, werden viele Kinder positiv sein – einfach weil viele Kinder im Allgemeinen kürzlich COVID hatten. Experten werden noch einen Schritt weiter gehen wollen, um festzustellen, ob das Coronavirus wirklich eine Rolle spielt. Wenn ja, würden sie erwarten, dass Kinder mit Hepatitis mit größerer Wahrscheinlichkeit COVID-Antikörper haben als eine Kontrollgruppe von Kindern, die keine Hepatitis hatten.
Ein zweites wichtiges Datenelement betrifft das Adenovirus selbst. Adenoviren sind sehr häufig, könnten also alle positiven Tests einfach zufällige Infektionen widerspiegeln, die nichts mit Leberversagen zu tun haben? Auch hier werden die Ermittler sehen wollen, ob Kinder, die mit Hepatitis ins Krankenhaus eingeliefert wurden, mit größerer Wahrscheinlichkeit positiv auf Adenovirus getestet werden als solche, die aus anderen Gründen ins Krankenhaus eingeliefert wurden. Wenn dies der Fall ist, wird die Verbindung zum Adenovirus stärker. Das Vereinigte Königreich analysiert diese genauen Daten und wird voraussichtlich in der nächsten Woche Ergebnisse haben.
Genau, wie viele Kinder positiv auf Adenovirus getestet werden, klingt nach einer einfachen Statistik, aber es kann früh chaotisch sein, wenn die Ermittler hauptsächlich mit retrospektiven Daten arbeiten. Verschiedene Ärzte in verschiedenen Krankenhäusern könnten daran denken, unterschiedliche Tests anzuordnen. UAB testete zufällig auf Adenovirus, aber es steht so weit unten auf der Liste der Hepatitis-Täter, dass der Test nicht unbedingt Routine ist. Und wie Tests durchgeführt werden, kann sich darauf auswirken, ob sie positiv ausfallen, sagt Benjamin Lee, ein Arzt für pädiatrische Infektionskrankheiten an der University of Vermont. „Ist das Virus im Blut nachweisbar, wenn der Patient zur Behandlung kommt? Gibt es andere Websites, die getestet werden müssen?“ er fragt. Was ist mit Nase und Rachen? Oder Hocker? Und tatsächlich mussten britische Ermittler eine Mischung aus Blut-, Stuhl- und Atemwegsproben mit unterschiedlichen Positivitätsraten verstehen.
Ein dritter Schwerpunkt der Untersuchung wird sich auf die in diesen Proben gefundenen Adenoviren konzentrieren. Die Sequenzierung ihrer Genome kann bestimmen, ob die Viren kürzlich neue Mutationen erworben haben, die den Zusammenhang mit Leberversagen erklären können. Adenovirus-Varianten sind schon früher aufgetaucht, und diese Art von Virus ist besonders geeignet, sein Genom umzugestalten. Die Sequenzierung des gesamten Genoms ist in Arbeit, obwohl Wissenschaftler in Großbritannien ursprünglich Probleme hatten, genügend Viren aus frühen Proben zu bekommen. Und Wissenschaftler haben keine große Datenbank mit alten Adenovirus-Proben dieser Art, um sie mit den neuen zu vergleichen. „Wir halten das bei SARS-CoV-2 für selbstverständlich“, sagt James Platts-Mills, Arzt für Infektionskrankheiten an der University of Virginia. Daher kann der anfängliche Fortschritt langsam sein.
Die teilweise Sequenzierung des viralen Genoms hat jedoch bereits einen bestimmten Typ von Adenovirus identifiziert, der in den Hepatitis-Fällen vorherrscht: Adenovirus 41, auch bekannt als 41F. (Es gibt mehr als 100 Adenovirus-Typen. F bezieht sich auf die Spezies, die Zahl spiegelt die Reihenfolge wider, in der die Typen entdeckt wurden.) Adenovirus 41 infiziert den Magen-Darm-Trakt. Platts-Mills hat das Adenovirus 41 in Entwicklungsländern untersucht, wo es eine der Hauptursachen für Krankenhauseinweisungen wegen Durchfall bei Kindern ist. Es kursiert auch in wohlhabenden Ländern, aber in den USA verursacht es nicht genug Ärger, um eine aktive Überwachung zu rechtfertigen. Potenziell, sagt Platts-Mills, sind die Hepatitis-Fälle nur die „Spitze des Eisbergs“ einer großen Zahl von undokumentierten milden Adenovirus-41-Fällen. Der unsichtbare Anstieg, falls es einen gibt, könnte entweder auf neue virale Mutationen oder viele kleine Kinder zurückzuführen sein, die sich gleichzeitig infizieren, wobei die COVID-Beschränkungen gelockert werden.
Dennoch ist es überraschend, Adenovirus 41 speziell als Verdächtigen in diesen Hepatitis-Fällen zu sehen, sagten mir Adenovirus-Experten. Obwohl das Adenovirus mit schwerem Leberversagen in Verbindung gebracht wurde, war es nicht das Adenovirus 41, sondern die Typen 1, 2, 3, 5 und 7. Außerdem treten diese Fälle fast immer bei Patienten mit geschwächtem Immunsystem auf. „Bei diesen immungeschwächten Kindern konnte man es in der Leber sehen. Als wir Dias gemacht haben, konnte man die Viruspartikel sehen“, sagt Kurt Schaberg, ein Pathologe an der UC Davis, der Adenovirus-Hepatitis untersucht hat. Die dunklen Zentren der infizierten Leberzellen werden groß und geschwollen. Es ist alles ziemlich offensichtlich. Biopsien fanden keines dieser Muster in den Lebern der nicht immungeschwächten Kinder. Wenn Adenovirus eine Rolle spielt, ist es wahrscheinlich eher indirekt. Vielleicht löst es irgendwie das Immunsystem aus, die Leber anzugreifen, entweder allein oder in Kombination mit einem anderen Virus, Toxin oder Umweltfaktor. Und dies könnte auch nach der Beseitigung des Virus selbst anhalten, sodass Tests auf Adenovirus negativ ausfallen könnten.
All dies bedeutet, dass es nicht einfach sein wird, die Antwort auf diese Hepatitis-Fälle bei Kindern herauszufinden. „Wenn wir Viren in der Leber finden würden, wären wir fertig“, sagt Buchfellner in Alabama. “Die Tatsache, dass wir das nicht finden können, bedeutet, dass es viel schwieriger zu beweisen ist.” Anstelle einer einzigen direkten Ursache suchen die Ermittler wahrscheinlich nach einer indirekten oder mehreren indirekten Ursachen. In den kommenden Wochen wird die Klärung von drei Schlüsselfragen – ob diese Kinder auch mit COVID infiziert wurden, ob ihre Adenovirus-Infektion zufällig ist und ob ihre Viren mutiert sind – die Liste der plausiblen Hypothesen zumindest eingrenzen.
Inzwischen erholen sich alle neun Kinder in Alabama. Unabhängig von der Ursache, betonten die Ärzte mir gegenüber, ist das Risiko einer schweren Hepatitis für gesunde Kinder immer noch sehr, sehr gering.