Die frühestmögliche Behandlung von Alzheimer-Patienten – wenn die Symptome und die Hirnpathologie am mildesten sind – bietet eine bessere Chance, den kognitiven Verfall zu verlangsamen, wie aus einer am Montag vorgestellten großen Studie zu einem experimentellen Alzheimer-Medikament hervorgeht.
Die Studie mit 1.736 Patienten ergab, dass das von Eli Lilly hergestellte Medikament Donanemab das Fortschreiten von Gedächtnis- und Denkproblemen in frühen Stadien der Alzheimer-Krankheit geringfügig verlangsamen kann, und dass die Verlangsamung bei Patienten im Frühstadium am stärksten war, wenn sie weniger an Alzheimer litten Protein, das Verwicklungen im Gehirn verursacht.
Laut der in der Zeitschrift veröffentlichten Studie schien Donanemab bei Menschen in diesem früheren Stadium den Rückgang des Gedächtnisses und des Denkens über einen Zeitraum von 18 Monaten um etwa viereinhalb bis siebeneinhalb Monate zu verlangsamen, verglichen mit denen, die ein Placebo einnahmen JAMA. Bei Menschen mit weniger Protein, Tau genannt, war die Verlangsamung am deutlichsten bei Personen unter 75 Jahren und bei Personen, die noch nicht an Alzheimer erkrankt waren, aber an einer Prä-Alzheimer-Erkrankung litten, die als leichte kognitive Beeinträchtigung bezeichnet wird, wie aus Daten hervorgeht, die am Montag bei der Alzheimer’s Association International vorgestellt wurden Konferenz in Amsterdam.
„Je früher Sie dort einsteigen können, desto mehr können Sie Einfluss darauf nehmen, bevor sie bereits zurückgegangen sind und sich auf diesem schnellen Abstieg befinden“, sagte Dr. Daniel Skovronsky, leitender medizinischer und wissenschaftlicher Leiter von Eli Lilly, in einem Interview.
„Egal wie man die Daten schneidet – früher, jünger, milder, weniger pathologisch – sieht es jedes Mal so aus, als seien eine frühe Diagnose und ein frühes Eingreifen der Schlüssel zur Bewältigung dieser Krankheit“, fügte er hinzu.
Die Ergebnisse und die kürzliche Zulassung eines anderen Medikaments, das den Rückgang in den frühen Stadien der Alzheimer-Krankheit leicht verlangsamt, Leqembi, signalisieren eine möglicherweise vielversprechende Wende auf dem langen, steinigen Weg zur Suche nach wirksamen Medikamenten gegen Alzheimer, eine brutale Krankheit, an der mehr als sechs Millionen Amerikaner leiden . Die Zulassung von Donanemab wird derzeit von der Food and Drug Administration geprüft.
Donanemab und Leqembi (auch unter dem wissenschaftlichen Namen Lecanemab bekannt) wurden in Forschungsstudien nicht direkt miteinander verglichen. Die einzelnen Studien der beiden Medikamente unterscheiden sich im Design und in anderen Aspekten, sodass es schwierig ist zu sagen, welches Medikament möglicherweise wirksamer ist.
Jedes Medikament birgt erhebliche Sicherheitsrisiken, insbesondere Schwellungen und Blutungen im Gehirn, die zwar oft mild, in manchen Fällen jedoch schwerwiegend sein können. Die Donanemab-Studie wies höhere Schwellungs- und Blutungsraten auf als die Leqembi-Studie, aber Vergleiche sind aufgrund der Unterschiede bei den Patienten und anderen Faktoren schwierig.
Keines der Medikamente macht bereits durch die Krankheit verursachte Hirnschäden rückgängig oder repariert sie. Viele Alzheimer-Experten halten sie daher nur für einen ersten Schritt in eine möglicherweise fruchtbare Richtung.
„Ob der Schaden dieser Medikamente durch ihren bescheidenen klinischen Nutzen ausgeglichen wird, wird letztendlich mehr Daten erfordern“, schrieben drei Geriater in einem Leitartikel, der am Montag in JAMA veröffentlicht wurde.
In der klinischen Studie wurden drei Todesfälle mit Donanemab in Verbindung gebracht, berichtete die Studie. Drei Teilnehmer an Studien mit Leqembi starben ebenfalls an Schwellungen und Blutungen im Gehirn. Aber Eisai, das japanische Unternehmen, das Leqembi zusammen mit dem in Boston ansässigen Unternehmen Biogen herstellt, sagte, es sei unklar, ob das Medikament zu diesen Todesfällen beigetragen habe, da diese Patienten komplexe medizinische Probleme hatten.
Die beiden Medikamente greifen ein anderes Protein namens Amyloid an, das sich im Gehirn von Alzheimer-Patienten zu Plaques verklumpt. In jahrelangen Studien konnte bei anderen Anti-Amyloid-Medikamenten nicht nachgewiesen werden, dass die gezielte Behandlung von Amyloid Gedächtnis- oder Denkprobleme verlangsamen kann. Und die Entscheidung der FDA im Jahr 2021, dem Anti-Amyloid-Medikament Aduhelm eine Art bedingte Zulassung zu erteilen und gleichzeitig die Unsicherheit darüber anzuerkennen, ob es nützlich sei, löste Kontroversen, Kongressuntersuchungen und Zurückhaltung bei der Verschreibung aus.
Donanemab und Leqembi, Infusionen, die intravenös verabreicht werden, sind die ersten Amyloid-angreifenden Medikamente mit klaren Beweisen für eine Verlangsamung des kognitiven Rückgangs im Frühstadium der Krankheit. Einige Alzheimer-Experten sagen jedoch, dass die Verlangsamung so gering ausfällt, dass unklar ist, ob sie für Patienten und Familien spürbar sein wird.
Bei Leqembi-Patienten, die 18 Monate lang alle zwei Wochen Infusionen erhielten, sank der Rückgang um 27 Prozent langsamer als bei Patienten, die ein Placebo erhielten – ein Unterschied von weniger als einem halben Punkt auf einer 18-stufigen kognitiven Skala, die Funktionen wie Gedächtnis und Problemlösung bewertet. Auf der gleichen Skala zeigte sich in der Donanemab-Studie, dass die Gesamtgruppe der Patienten, die das Medikament in monatlichen Infusionen erhielten, 29 Prozent langsamer abnahm als die Placebogruppe – oder ein Unterschied von sieben Zehntelpunkten.
Einige Alzheimer-Experten sagen, dass der Unterschied zwischen einem Medikament und einem Placebo mindestens einen Punkt betragen muss, damit eine Verlangsamung des Rückgangs klinisch bedeutsam oder spürbar ist.
Andere Aspekte der Donanemab-Studie dürften für Alzheimer-Experten besonders interessant sein. Patienten erhielten Donanemab nicht mehr und wurden auf ein Placebo umgestellt, wenn ihr Amyloid unter einen bestimmten Schwellenwert geklärt wurde. Etwa die Hälfte erreichte den Schwellenwert innerhalb eines Jahres, und ihr Rückgang verlangsamte sich weiter, selbst nachdem sie die Gabe von Donanemab abgebrochen hatten.
Lilly-Wissenschaftler haben geschätzt, dass es fast vier Jahre dauern würde, bis der Amyloidspiegel wieder über den Schwellenwert steigt. Es ist ungewiss, ob sich der Rückgang verlangsamen würde, wenn sich das Amyloid wieder ansammelt.
In der Donanemab-Studie wurden die Teilnehmer in Patienten mit hohem Tau-Spiegel und solche mit mittlerem Tau-Spiegel unterteilt. Tau bildet Knäuel, nachdem sich Amyloid angesammelt hat, und höhere Tau-Werte werden eher mit Gedächtnis- und Denkproblemen in Verbindung gebracht.
Die Studie ergab, dass sich der Rückgang in der mittleren Gruppe (die größer war) um 36 Prozent verlangsamte, verglichen mit 29 Prozent in der kombinierten Gruppe mit mittlerem und hohem Tau-Gehalt und 21 Prozent in der Gruppe mit hohem Tau-Gehalt allein. Eine andere Skala, das primäre Messinstrument des Versuchs, zeigte das gleiche Muster. Lilly errechnete, dass sich der Rückgang bei Patienten in der mittleren Gruppe innerhalb von 18 Monaten um 4,4 bis 7,5 Monate im Vergleich zu Placebo-Patienten verlangsamen würde, während sich die Gesamtpopulation um 2,5 bis 5,4 Monate verlangsamen würde.
Nach Schätzungen der Studie blieben mehr Menschen mit mittlerem Tau im ersten Jahr der Studie auf dem gleichen kognitiven Niveau – 47 Prozent im Vergleich zu 29 Prozent der Menschen in der Placebogruppe. In den kombinierten Tau-Gruppen blieben 36 Prozent der Personen unter Donanemab auf dem gleichen Niveau, verglichen mit 23 Prozent der Personen unter Placebo.
In der mittleren Tau-Gruppe verlangsamte sich die Verlangsamung bei Donanemab-Patienten mit leichter kognitiver Beeinträchtigung um 46 Prozent, während bei denjenigen, bei denen die Alzheimer-Krankheit bereits im Frühstadium fortgeschritten war, die Verlangsamung um 38 Prozent zunahm, berichtete das Unternehmen. Patienten mit fortgeschrittenem Tau-Syndrom, die jünger als 75 Jahre waren, verlangsamten die Geschwindigkeit um 45 Prozent, während ältere Patienten nur um 29 Prozent langsamer wurden.
Ein Kritikpunkt an der Studie war, dass, wie in vielen Studien zu Alzheimer-Medikamenten, die überwiegende Mehrheit der Patienten Weiße waren, eine Sorge, die von den Autoren eines anderen Leitartikels in JAMA hervorgehoben wurde, der feststellte, dass Schwarze, Hispanoamerikaner und andere historisch marginalisierte Gemeinschaften ein höheres Risiko haben, daran zu erkranken Alzheimer.
Die Schwierigkeit, vorherzusagen, ob diese Medikamente im täglichen Leben von Bedeutung sein werden, spiegelt sich in der Erfahrung eines Patienten in einer anderen Donanemab-Studie wider.
Vor etwa vier Jahren begann Jim Sirois, 67, aus Berlin, Connecticut, Schwierigkeiten zu haben, bei Gesprächen Worte zu finden und vergaß, welche Artikel er im Supermarkt kaufen sollte, sagte seine Frau Sue Sirois in einem von Eli Lilly arrangierten Interview.
Im November 2021 erhielt Herr Sirois, ein ehemaliger Elektriker eines Energieversorgungsunternehmens, in einer Studie, in der verglichen wurde, ob das Medikament mehr Amyloid eliminiert als das Medikament Aduhelm, monatliche Donanemab-Infusionen. Frau Sirois, eine ehemalige Mathematiklehrerin der Mittelschule, sagte, dass Donanemab die Plaques beseitigt habe und dass die Behandlung nach etwa 13 Monaten abgebrochen worden sei. Aber das Paar sagte, sie wüssten nicht, ob das Medikament den kognitiven Verfall von Herrn Sirois verlangsamte.
Obwohl sich die Symptome ihres Mannes nicht wesentlich verschlechtert haben, sagte Frau Sirois: „Es gab einige Dinge, die er letzten Sommer problemlos tun konnte, während er diesen Sommer Schwierigkeiten hatte.“
Herr Sirois ist jetzt nicht in der Lage, seinen Poolstaubsauger anzuschließen oder einen Faden in seinen Unkrautvernichter einzuführen. „Er hat einfach große Schwierigkeiten mit der Planung und allem, was aus mehreren Schritten besteht“, sagte sie.
Sogar Bowling, eine Aktivität, in der er sich auszeichnet, ist davon betroffen. Sein Ziel kann jetzt weniger zielgerichtet sein, und obwohl er kürzlich ein perfektes Spiel geworfen hat, „liegt sein Durchschnitt wahrscheinlich gut 20 Pins niedriger als früher“, sagte sie.
„Ich weiß nicht, ob ihm das Medikament geholfen hat oder nicht“, sagte Frau Sirois. „Das kann ich nicht sagen.“
Aber sie fügte hinzu: „Was auch immer wir tun können, um das Fortschreiten zu verlangsamen oder zumindest eine gewisse Hoffnung auf eine Verlangsamung des Fortschreitens zu haben, würde ich tun wollen.“