Forscher haben ELOVL6, ein Enzym im Lipidstoffwechsel, mit der Entwicklung einer akuten myeloischen Leukämie und dem Überleben der Patienten in Verbindung gebracht, was es zu einem potenziellen Ziel für zukünftige Leukämietherapien macht.
Wissenschaftler der Universität Tsukuba haben einen unerwarteten Zusammenhang zwischen einem Enzym namens ELOVL6, das für den Fettstoffwechsel wichtig ist, und der Verbreitung von Leukämie entdeckt.
Lipide oder organische Fettverbindungen kommen in Zellen in großer Vielfalt vor. Die Bildung und Zersetzung dieser Lipide, ein Prozess, der als Lipidstoffwechsel bezeichnet wird, ist von grundlegender Bedeutung für die Regulierung der Zellzusammensetzung und -funktion sowie für die Funktion der Zellmembranen. Ein besonderes Enzym, ELOVL6, das Fett ausdehnt Säure Ketten, ist wichtig für mehrere zelluläre Stoffwechselprozesse.
Dennoch bleibt der Zusammenhang zwischen dem Fettstoffwechsel und der Entstehung von Blut und blutbedingten Erkrankungen ein wenig erforschtes Gebiet in der wissenschaftlichen Forschung. Um dieses begrenzte Verständnis zu erweitern, haben Forscher der Universität Tsukuba gezeigt, dass ELOVL6 eine bedeutende Rolle bei der Entwicklung der akuten myeloischen Leukämie (AML), einer Art von Blutkrebs, spielt. Diese Rolle wird über einen Weg ausgeführt, der die Zellbewegung steuert. Darüber hinaus fanden sie heraus, dass höhere ELOVL6-Spiegel mit geringeren Überlebensraten bei Leukämiepatienten einhergehen.
Das Team beobachtete, dass eine Deletion von ELOVL6 in Knochenmarksstammzellen, die für die Produktion aller Arten von Blutzellen verantwortlich sind, den zellulären Lipidgehalt veränderte und die Transplantation bei Mäusen verhinderte – einen Prozess, bei dem transplantierte Stammzellen durch das Blut zum Knochenmark wandern.
Wichtig ist, dass der Verlust von ELOVL6 auch die Entwicklung von Leukämie in einem Mausmodell verhinderte. Die Analyse von Genexpressionsprofilen zeigte, dass die Zellen, denen ELOVL6 fehlte, Veränderungen an Genen aufwiesen, die an der Umgestaltung des Zytoskeletts und der Chemotaxis beteiligt sind – Maschinen, die an der Zellbewegung beteiligt sind. Detaillierte molekulare Studien bestätigten, dass der Verlust von ELOVL6 den Umbau des Zytoskeletts und die Chemotaxis beeinträchtigte, wahrscheinlich durch eine Funktionsstörung von PI3K und Rac1, die lebenswichtige zelluläre regulatorische Moleküle sind.
„Zusammengenommen deutet dies darauf hin, dass relativ kleine Veränderungen des Lipidgehalts der Zellmembran unvorhergesehene und drastische Auswirkungen auf die Entstehung von Blutkrebs haben können“, erklärt der leitende Autor Professor Shigeru Chiba. Interessanterweise stellte die Gruppe fest, dass Blutproduktion und AML-Pathologie zwar eng miteinander verbunden sind, der Verlust von ELOVL6 jedoch keinen Einfluss auf die normale Blutproduktion oder -funktion hatte.
Anschließend nutzte die Gruppe Daten aus Online-Datenbanken, um einen Zusammenhang zwischen hohen ELOVL6-Werten und einem schlechteren Gesamtüberleben bei AML aufzuzeigen. „ELOVL6 und seine nachgeschalteten Signalwege wurden noch nie als potenzielle Ziele für die Behandlung von Leukämie in Betracht gezogen, da dieser Zusammenhang zwischen Lipiden und Blutfunktion unerforscht war“, erklärt Professor Chiba.
Nun zeigt diese Studie jedoch, dass ELOVL6 und die damit verbundenen Signalwege vielversprechende Ziele für die Entwicklung neuartiger Therapien gegen Leukämie sind und voraussichtlich den Anstoß für weitere Forschungen zu den Zusammenhängen zwischen Lipidstoffwechsel und Krebs geben werden.
Referenz: „Die Fettsäure-Elongase Elovl6 ist entscheidend für die Transplantation hämatopoetischer Stammzellen und die Ausbreitung von Leukämie“ von Yusuke Kiyoki, Takayasu Kato, Sakura Kito, Takashi Matsuzaka, Shin Morioka, Junko Sasaki, Kenichi Makishima, Tatsuhiro Sakamoto, Hidekazu Nishikii, Naoshi Obara, Mamiko Sakata-Yanagimoto, Takehiko Sasaki, Hitoshi Shimano und Shigeru Chiba, 8. März 2023, Leukämie.
DOI: 10.1038/s41375-023-01842-y
Diese Arbeit wurde durch Grants-in-Aid for Scientific Research (KAKENHI: 20646591 und 20K08724 an TK und 18968151 an HN) des japanischen Ministeriums für Bildung, Kultur, Sport, Wissenschaft und Technologie unterstützt; die SENSHIN Medical Research Foundation an TK; die Takeda Science Foundation an HN; AMED (Fördernummer JP 211m0203010 an TK); und das Projekt für Krebsforschung und therapeutische Evolution (P-CREATE) von AMED bis SC.