Gabriela erlebte schon früh die schmerzhafte Gelenkentzündung und die auslaugende Müdigkeit, die ihr eigenes Immunsystem gegen sie stellte. Bei der jungen spanischen Patientin mit beängstigend hohem Blutdruck und einer undichten Herzklappe wurde im Alter von nur sieben Jahren ein schwerer Fall von Lupus diagnostiziert.
Jetzt könnte Gabrielas Genom einen wichtigen Hinweis auf diese potenziell tödliche und unheilbare Krankheit gegeben haben, von der weltweit etwa 5 Millionen Menschen betroffen sind.
Die Symptome variieren erheblich zwischen – und sogar innerhalb – der Patienten, da das Immunsystem damit beginnen kann, jeden Teil des Körpers anzugreifen. Dies macht Lupus schwierig zu diagnostizieren.
Zu den Symptomen können verschiedene Grade von Hautausschlägen, Fieber, Müdigkeit, Gelenkschmerzen, Anämie sowie Nieren- und anderen Organproblemen gehören.
“Es war eine große Herausforderung, wirksame Behandlungen für Lupus zu finden; derzeitige Behandlungen sind überwiegend Immunsuppressoren, die das Immunsystem herunterschalten, um die Symptome zu lindern”, sagt ANU-Immunologin Carola Vinuesa.
Die Unterdrückung des Immunsystems ist mit allen möglichen potenziell schwächenden Nebenwirkungen verbunden.
„Gabriela stellte sich aufgrund ihrer frühen Lupus-Diagnose als interessanter Fall dar, was bedeutet, dass es wahrscheinlich einen größeren genetischen Beitrag zu ihrer Lupus-Entwicklung gab“, sagte der Immunologe Grant Brown von der Australian National University (ANU). Neuer Wissenschaftler.
Brown und Kollegen identifizierten ein fragliches Gen, TLR7, in Gabrielas X-Chromosom, was erklären könnte, warum diese Krankheit neunmal so viele Frauen wie Männer betrifft.
„Das bedeutet, dass Frauen mit einem überaktiven TLR7-Gen zwei funktionierende Kopien haben können, was den Schaden möglicherweise verdoppelt“, erklärt Vinuesa, während Männer nur eine Kopie dieses Gens auf ihrem einen X-Chromosom bekommen können.
Wenn Gene schief gehen, bedeutet dies oft, dass sie oder das, wofür sie kodieren, zusammengebrochen sind und ihren Zweck nicht mehr erfüllen können. Durch einen wilden Zufall kann jedoch eine genetische Mutation das Gen oder sein Produkt dazu bringen, stattdessen etwas zu gut oder etwas völlig Neues zu tun. Bekannt als Gain-of-Function-Mutation, kann dies unseren fein abgestimmten biologischen Schaltkreisen wirklich einen Strich durch die Rechnung machen.
Das TLR7-Gen kodiert für ein Protein, das auf der Suche nach viraler RNA sein sollte – es durch Bindung an Guanosin (in einer bestimmten Konfiguration oder Konzentration) erkennen und dann die Kavallerie von Immunzellen rufen, um den Eindringling zu bekämpfen.
Aber Gabrielas mutierte Version von TLR7 hat die Fähigkeit erlangt, gegenüber Guanosin überempfindlich zu sein, sodass sie an viel kleinere Spuren des RNA-assoziierten Moleküls oder das Molekül in anderen Konfigurationen bindet, als es normalerweise der Fall wäre.
Dies führte über einen Kreislauf von Zellsignalen zu einer Anhäufung der B-Zellen des Immunsystems; diese verräterischen Zellen griffen dann Gabrielas Gewebe an.
Um zu bestätigen, dass die TLR7-Genmutation tatsächlich Lupus verursacht, veränderte das Team das Gen gentechnisch in Mäuse, die Lupus-ähnliche Symptome entwickelten. Gabriela, jetzt ein Teenager, nannte das neue Mausmodell „Kika“.
Weitere Tests an Kika-Mäusen ermöglichten es dem Team, den fehlerhaften Schaltkreis zur Beschwörung von Immunzellen zu verstehen.
„Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die überempfindliche TLR7-Signalgebung das Überleben von B-Zellen ermöglicht, die über ihren Oberflächen-B-Zell-Rezeptor an das Selbstantigen binden“, schrieben Brown und sein Team in ihrer Veröffentlichung.
Frühere Studien an Mäusen haben gezeigt, dass das Duplizieren von TLR7 die Autoimmunität erhöht und das Löschen die Gene bei Mäusen mit Lupus verhindert oder repariert. Mutationen in diesem Gen wurden jedoch bisher nur bei zwei anderen Lupuspatienten entdeckt, was darauf hindeutet, dass verschiedene Teile des B-Zell-Signalkreislaufs, die TLR7 initiiert, die Probleme bei anderen Menschen mit Lupus verursachen könnten.
„Während es möglicherweise nur eine kleine Anzahl von Menschen mit Lupus gibt, die Varianten in TLR7 selbst haben, wissen wir, dass viele Patienten Anzeichen einer Überaktivität im TLR7-Signalweg haben“, erklärt Nan Shen, Co-Direktor des China Australia Centre of Personalized Immunology . „Durch die Bestätigung eines kausalen Zusammenhangs zwischen der Genmutation und der Krankheit können wir mit der Suche nach wirksameren Behandlungen beginnen.“
Die Forscher arbeiten mit Pharmaunternehmen zusammen, um Behandlungen zu erforschen, die auf das fehlerhafte Gen und das Protein, für das es kodiert, abzielen.
„Es gibt andere systemische Autoimmunerkrankungen wie rheumatoide Arthritis und Dermatomyositis, die in die gleiche große Familie wie Lupus passen“, sagt Vinuesa. „TLR7 kann bei diesen Erkrankungen ebenfalls eine Rolle spielen.“
„Ich hoffe, dass dieser Befund Menschen mit Lupus Hoffnung gibt und ihnen das Gefühl gibt, dass sie diesen Kampf nicht alleine führen“, sagt Gabriela. „Hoffentlich kann die Forschung fortgesetzt werden und zu einer spezifischen Behandlung führen, von der so viele Lupus-Krieger profitieren können, die an dieser Krankheit leiden.“
Diese Studie wurde veröffentlicht in Natur.