Eine von Wissenschaftlern der University of Utah Health durchgeführte Studie hat die bedeutende Rolle von Mikroglia, einem untergeordneten Zelltyp im Gehirn, bei der Kontrolle angstbedingter Verhaltensweisen aufgezeigt. Die Studie ergab, dass bestimmte Populationen von Mikroglia Angstzustände und Verhaltensweisen bei Zwangsstörungen (OCSD) auslösen können, während andere sie hemmen. Diese bahnbrechende Forschung widerlegt die bisherige Annahme, dass Neuronen, der vorherrschende Zelltyp des Gehirns, die alleinigen Kontrolleure des Verhaltens sind.
Wissenschaftler der University of Utah Health haben herausgefunden, dass Mikroglia, ein untergeordneter Gehirnzelltyp, eine Schlüsselrolle bei der Kontrolle von Angstzuständen und Zwangsstörungen (OCSD) spielt. Durch die Stimulierung bestimmter Mikroglia-Populationen könnten Forscher diese Verhaltensweisen bei Mäusen aktivieren oder hemmen. Diese neue Erkenntnis stellt die Annahme in Frage, dass Neuronen die einzigen Verhaltensregler sind, und bietet einen vielversprechenden Weg für Therapien zur Behandlung von Angstzuständen.
Die Pandemie und ihre Folgen haben die Angst auf ein neues Niveau gehoben. Doch die Ursachen angstbedingter Erkrankungen, einschließlich der Zwangsspektrumsstörung (OCSD), sind noch unklar. In einer neuen Studie entdeckten Wissenschaftler der University of Utah Health Erkenntnisse über die Bedeutung eines kleinen Zelltyps im Gehirn – Mikroglia – für die Kontrolle angstbedingter Verhaltensweisen bei Labormäusen. Traditionell geht man davon aus, dass Neuronen – der vorherrschende Zelltyp im Gehirn – das Verhalten steuern.
Die Forscher zeigten, dass bestimmte Mikroglia-Populationen, ähnlich wie Tasten auf einem Gamecontroller, Angstzustände und OCSD-Verhalten auslösen, während andere sie dämpfen. Darüber hinaus kommunizieren Mikroglia mit Neuronen, um Verhaltensweisen hervorzurufen. Die Ergebnisse, veröffentlicht in der Zeitschrift Molekulare Psychiatriekönnte schließlich zu neuen Ansätzen für gezielte Therapien führen.
Wissenschaftler der University of Utah Health entdeckten Einblicke in die Bedeutung eines kleinen Zelltyps im Gehirn – Mikroglia – für die Kontrolle angstbedingter Verhaltensweisen. Die Erkenntnisse könnten zu neuen Ansätzen für gezielte Therapien führen. Bildnachweis: Charlie Ehlert, University of Utah Health
„Ein wenig Angst ist gut“, sagt Nobelpreisträger Mario Capecchi, Ph.D., ein angesehener Professor für Humangenetik an der Spencer Fox Eccles School of Medicine der University of Utah und leitender Autor der Studie. „Angst motiviert uns, spornt uns an und gibt uns den zusätzlichen Anstoß, der uns sagt: ‚Ich kann‘.“ Aber eine große Portion Angst überwältigt uns. Wir werden geistig gelähmt, das Herz schlägt schneller, wir schwitzen und in unserem Kopf breitet sich Verwirrung aus.“
„Diese Arbeit ist einzigartig und hat das aktuelle Dogma über die Rolle der Mikroglia-Funktion im Gehirn in Frage gestellt.“
Die neu identifizierten Mechanismen könnten wichtig sein, um Verhaltensweisen unter normalen Bedingungen im gesunden Bereich aufrechtzuerhalten. Unter pathologischen Bedingungen könnten die Mechanismen zu schwächenden Verhaltensweisen führen, sagt Capecchi.
„Diese Arbeit ist einzigartig und hat das aktuelle Dogma über die Rolle der Mikroglia-Funktion im Gehirn in Frage gestellt“, sagt Naveen Nagajaran, Ph.D., Genetikerin und Neurowissenschaftlerin an der U of U Health und Hauptautorin der Studie.
Mikroglia manipulieren
Mäuse mit OCSD-ähnlichem Verhalten können der Pflege nicht widerstehen. Sie lecken ihren Körper so sehr, dass ihr Fell abfällt und Striemen entstehen. Zuvor hatte Capecchis Team herausgefunden, dass eine Mutation in einem Gen namens Hoxb8 dazu führte, dass Mäuse Anzeichen chronischer Angst zeigten und sich übermäßig pflegten. Überraschenderweise stellten sie fest, dass die Ursache dieser Verhaltensweisen eine Art Immunzelle namens Mikroglia war. Mikroglia, die nur 10 % der Zellen im Gehirn ausmachen, galten früher als „Müllsammler“ des Gehirns, die absterbende Neuronen – die häufigste Gehirnzelle – und abnormal geformte Proteine entsorgten. Ihre Entdeckungen gehörten auch zu den ersten, die zeigten, dass Hoxb8-Mikroglia für die Verhaltenssteuerung durch die Kommunikation mit bestimmten neuronalen Schaltkreisen wichtig sind.
Sehr geehrter Professor Mario Capecchi, Ph.D. und Naveen Nagajaran, Ph.D., University of Utah. Bildnachweis: Charlie Ehlert, University of Utah Health
Doch wie Mikroglia diese Aufgaben bewältigten, blieb ein Rätsel. Um mehr zu erfahren, wandte sich Nagajaran der Optogenetik zu, einer Technik, die Laserlicht und Gentechnik kombiniert. Wie beim Spielen eines Videospiels stimulierte er mit dem Laser bestimmte Mikroglia-Populationen im Gehirn.
Zur Überraschung der Forscher konnten sie mit einem Knopfdruck angstbezogene Verhaltensweisen einschalten. Als sie mit dem Laser eine Subpopulation, Hoxb8-Mikroglia, stimulierten, wurden die Mäuse ängstlicher. Als der Laser Hoxb8-Mikroglia in anderen Teilen des Gehirns auslöste, pflegten sich die Mäuse. Das Targeting von Hoxb8-Mikroglia an einem weiteren Ort hatte mehrere Auswirkungen: Die Angst der Mäuse nahm zu, sie putzten sich und erstarrten, ein Anzeichen für Angst. Immer wenn die Wissenschaftler den Laser ausschalteten, hörten die Verhaltensweisen auf.
„Das war eine große Überraschung für uns“, sagt Nagarajan. „Herkömmlich wird angenommen, dass nur Neuronen Verhaltensweisen erzeugen können. Die aktuellen Erkenntnisse werfen Licht auf eine zweite Art und Weise, wie das Gehirn mithilfe von Mikroglia Verhaltensweisen generiert.“ Tatsächlich führte die Stimulierung der Mikroglia mit dem Laser dazu, dass die daneben sitzenden Neuronen stärker feuerten, was darauf hindeutet, dass die beiden Zelltypen miteinander kommunizieren, um unterschiedliche Verhaltensweisen hervorzurufen.
Sehr geehrter Professor Mario Capecchi, Ph.D. und Naveen Nagajaran, Ph.D., University of Utah. Bildnachweis: Charlie Ehlert, University of Utah Health
Weitere Experimente zeigten eine weitere Kontrollebene durch eine Population von Mikroglia, die kein Hoxb8 exprimieren. Die gleichzeitige Stimulierung von „Non-Hoxb8“- und Hoxb8-Mikroglia verhinderte das Auftreten von Angstzuständen und OCSD-ähnlichen Verhaltensweisen. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die beiden Mikroglia-Populationen wie eine Bremse und ein Beschleuniger wirken. Unter normalen Bedingungen gleichen sie sich gegenseitig aus und lösen einen Krankheitszustand aus, wenn die Signale aus dem Gleichgewicht geraten.
Die Forschung zeigt, dass Ort und Art der Mikroglia zwei Merkmale sind, die für die Feinabstimmung von Angst- und OCSD-Verhalten wichtig zu sein scheinen. Von dort aus kommunizieren Mikroglia mit bestimmten Neuronen und neuronalen Schaltkreisen, die letztendlich das Verhalten steuern, sagt Capecchi. „Wir wollen mehr über die wechselseitige Kommunikation zwischen Neuronen und Mikroglia erfahren“, sagt er. „Wir wollen wissen, was dafür verantwortlich ist.“ Die Definition dieser Wechselwirkungen bei Mäusen könnte zu therapeutischen Zielen für die Kontrolle übermäßiger Angstzustände bei Patienten führen.
Referenz: „Optogenetische Stimulation von Maus-Hoxb8 in bestimmten Regionen des Gehirns induziert Angst, Fellpflege oder beides“ von Naveen Nagarajan und Mario R. Capecchi, 10. April 2023, Molekulare Psychiatrie.
DOI: 10.1038/s41380-023-02019-w