Die Studie wurde in isolierten Zellen, in menschlichem Krebsgewebe und in in Mäusen gezüchteten menschlichen Krebsarten durchgeführt.
Die neue Verbindung namens ERX-41 tötet ein breites Spektrum schwer zu behandelnder Krebsarten ab.
Ein neues Molekül, das von einem Forscher der University of Texas in Dallas entwickelt wurde, tötet eine Vielzahl von schwer zu behandelnden Krebsarten, einschließlich dreifach negativem Brustkrebs, indem es sich eine Schwäche in Zellen zunutze macht, die zuvor nicht von bestehenden Medikamenten angegriffen wurde.
Die Forschung, die mit isolierten Zellen, menschlichem Krebsgewebe und in Mäusen gezüchteten menschlichen Krebsarten durchgeführt wurde, wurde kürzlich in veröffentlicht Natur Krebs.
Als Co-Autor der Studie und außerordentlicher Professor für Chemie und Biochemie an der School of Natural Sciences and Mathematics der University of Texas in Dallas hat Dr. Jung-Mo Ahn mehr als zehn Jahre seiner Karriere der Entwicklung von Small gewidmet Moleküle, die auf Protein-Protein-Wechselwirkungen in Zellen abzielen. Zuvor hat er potenzielle therapeutische Wirkstoffkandidaten für behandlungsresistenten Prostatakrebs und Brustkrebs mithilfe einer Methode entwickelt, die als strukturbasiertes rationales Arzneimitteldesign bezeichnet wird.
Dr. Jung-Mo Ahn, außerordentlicher Professor für Chemie und Biochemie an der University of Texas in Dallas, synthetisierte eine neuartige Verbindung namens ERX-41, die ein breites Spektrum schwer zu behandelnder Krebsarten, einschließlich dreifach negativem Brustkrebs, abtötet Ausnutzung einer Schwäche in Zellen, die zuvor nicht von anderen Arzneimitteln angegriffen wurden. Bildnachweis: Die University of Texas in Dallas
In der aktuellen Arbeit testeten Ahn und seine Kollegen eine von ihm synthetisierte neuartige Verbindung namens ERX-41 auf ihre Wirkung gegen Brustkrebszellen, sowohl solche, die Östrogenrezeptoren (ERs) enthalten, als auch solche, die dies nicht tun. Während für Patienten mit ER-positivem Brustkrebs wirksame Behandlungen zur Verfügung stehen, gibt es nur wenige Behandlungsoptionen für Patienten mit dreifach negativem Brustkrebs (TNBC), dem Rezeptoren für Östrogen, Progesteron und den humanen epidermalen Wachstumsfaktor 2 fehlen. TNBC betrifft im Allgemeinen Frauen unter 40 und hat schlechtere Ergebnisse als andere Arten von Brustkrebs.
„Die ERX-41-Verbindung tötete keine gesunden Zellen, aber sie löschte Tumorzellen aus, unabhängig davon, ob die Krebszellen Östrogenrezeptoren hatten“, sagte Ahn. „Tatsächlich hat es die dreifach negativen Brustkrebszellen besser abgetötet als die ER-positiven Zellen.
„Das war uns damals ein Rätsel. Wir wussten, dass es auf etwas anderes als Östrogenrezeptoren in den TNBC-Zellen abzielen musste, aber wir wussten nicht, was das war.“
Um das ERX-41-Molekül zu untersuchen, arbeitete Ahn mit Mitarbeitern zusammen, darunter den Co-Korrespondenzautoren Dr. Ganesh Raj, Professor für Urologie und Pharmakologie am Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center am UT Southwestern Medical Center, sowie Dr. Ratna Vadlamudi , Professor für Geburtshilfe und Gynäkologie an der UT Health San Antonio. Dr. Tae-Kyung Lee, ein ehemaliger UTD-Forschungswissenschaftler in Ahns Labor für bioorganische/medizinische Chemie, war an der Synthese der Verbindung beteiligt.
Die Forscher entdeckten, dass ERX-41 an ein zelluläres Protein namens lysosomal bindet[{” attribute=””>acid lipase A (LIPA). LIPA is found in a cell structure called the endoplasmic reticulum, an organelle that processes and folds proteins.
“For a tumor cell to grow quickly, it has to produce a lot of proteins, and this creates stress on the endoplasmic reticulum,” Ahn said. “Cancer cells significantly overproduce LIPA, much more so than healthy cells. By binding to LIPA, ERX-41 jams the protein processing in the endoplasmic reticulum, which becomes bloated, leading to cell death.”
The research team also tested the compound in healthy mice and observed no adverse effects.
“It took us several years to chase down exactly which protein was being affected by ERX-41. That was the hard part. We chased many dead ends, but we did not give up,” Ahn said.
“Triple-negative breast cancer is particularly insidious — it targets women at younger ages; it’s aggressive, and it’s treatment-resistant. I’m really glad we’ve discovered something that has the potential to make a significant difference for these patients.”
The researchers fed the compound to mice with human forms of cancerous tumors, and the tumors got smaller. The molecule also proved effective at killing cancer cells in human tissue gathered from patients who had their tumors removed.
They also found that ERX-41 is effective against other cancer types with elevated endoplasmic reticulum stress, including hard-to-treat pancreatic and ovarian cancers and glioblastoma, the most aggressive and lethal primary brain cancer.
“As a chemist, I am somewhat isolated from patients, so this success is an opportunity for me to feel like what I do can be useful to society,” Ahn said.
Reference: “Targeting LIPA independent of its lipase activity is a therapeutic strategy in solid tumors via induction of endoplasmic reticulum stress” by Xihui Liu, Suryavathi Viswanadhapalli, Shourya Kumar, Tae-Kyung Lee, Andrew Moore, Shihong Ma, Liping Chen, Michael Hsieh, Mengxing Li, Gangadhara R. Sareddy, Karla Parra, Eliot B. Blatt, Tanner C. Reese, Yuting Zhao, Annabel Chang, Hui Yan, Zhenming Xu, Uday P. Pratap, Zexuan Liu, Carlos M. Roggero, Zhenqiu Tan, Susan T. Weintraub, Yan Peng, Rajeshwar R. Tekmal, Carlos L. Arteaga, Jennifer Lippincott-Schwartz, Ratna K. Vadlamudi, Jung-Mo Ahn, and Ganesh V. Raj, 2 June 2022, Nature Cancer.
DOI: 10.1038/s43018-022-00389-8
Ahn is a joint holder of patents issued and pending on ERX-41 and related compounds, which have been licensed to the Dallas-based startup EtiraRX, a company co-founded in 2018 by Ahn, Raj, and Vadlamudi. The company recently announced that it plans to begin clinical trials of ERX-41 as early as the first quarter of 2023.
The study was funded by the National Cancer Institute, the Cancer Prevention and Research Institute of Texas, and The Welch Foundation.