Um menschliche Nervenzellen im Labor zum Gedeihen zu bringen, gibt es drei Zauberworte: Ort, Ort, Ort.
Viele Experimente züchten menschliche Nervenzellen in Laborschalen. Aber eine neue Studie rekrutiert etwas unkonventionellere Immobilien: das Gehirn einer Ratte. Implantierte Cluster menschlicher Neuronen werden größer und komplexer als ihre in Schalen gezüchteten Kohorten, berichten Forscher am 12. Oktober online Natur.
Darüber hinaus scheinen die menschlichen Zellen auch funktionsfähig zu sein, wenn auch in sehr begrenzter Weise. Die implantierten menschlichen Zellen können sowohl Signale von Rattenzellen empfangen als auch das Verhalten der Ratten beeinflussen, Verbindungen, die „eine stärkere Integration der transplantierten Neuronen demonstrieren“, sagt Arnold Kriegstein, Entwicklungsneurowissenschaftler an der University of California, San Francisco. t an der Studie beteiligt. „Das ist ein bedeutender Fortschritt.“
In den letzten zehn Jahren haben Wissenschaftler immer komplexere Gehirn-Organoide gebaut, 3-D-Cluster von Zellen, die aus Stammzellen stammen, die wachsen und das menschliche Gehirn nachahmen (SN: 20.02.18). Diese Organoide bilden nicht die volle Komplexität menschlicher Neuronen nach, die sich in einem echten Gehirn entwickeln. Aber sie können Fenster in einen ansonsten unergründlichen Prozess sein – die Entwicklung des menschlichen Gehirns und wie es schief gehen kann (SN: 3.9.21). „Auch wenn sie nicht ganz perfekt sind, [these models] sind Ersatzstoffe für menschliche Zellen, wie es tierische Zellen nicht sind“, sagt Kriegstein. „Und das ist wirklich spannend.“
Um diese Zellen ihrem vollen Potenzial näher zu bringen, implantierten Sergiu Pasca, ein Neurowissenschaftler an der Stanford School of Medicine, und Kollegen chirurgisch menschliche zerebrale Organoide in das Gehirn neugeborener Rattenwelpen. Zusammen mit ihren Wirten begannen die menschlichen Organoide zu wachsen. Drei Monate später hatten die Organoide etwa das Neunfache ihres Ausgangsvolumens und machten schließlich etwa ein Drittel einer Seite der Rattenrinde aus, der äußeren Schicht des Gehirns. „Es drängt die Rattenzellen beiseite“, sagt Pasca. „Es wächst als Einheit.“
Diese menschlichen Zellen blühten auf, weil das Gehirn von Ratten Vorteile bietet, die Laborgeschirr nicht bieten kann, wie z. B. Blutversorgung, eine präzise Mischung von Nährstoffen und Stimulation durch benachbarte Zellen. Diese Unterstützung durch die Umgebung brachte einzelne menschliche Neuronen dazu, größer zu werden – sechsmal so groß in einem Maßstab – als die gleiche Art von Zellen, die in Schalen gezüchtet wurden. Zellen, die im Gehirn von Ratten gezüchtet wurden, waren auch komplexer, mit ausgefeilteren Verzweigungsmustern und mehr Zellverbindungen, die als Synapsen bezeichnet werden.
Die Zellen sahen reifer aus, aber Pasca und seine Kollegen wollten wissen, ob sich die Neuronen auch so verhalten würden. Tests der elektrischen Eigenschaften zeigten, dass sich implantierte Neuronen ähnlicher wie Zellen verhalten, die sich im menschlichen Gehirn entwickeln, als in Schalen gezüchtete Zellen.
Über Monate des Wachstums stellten diese menschlichen Neuronen Verbindungen zu ihren Wirtszellen der Ratte her. Die menschlichen Organoide wurden in den somatosensorischen Cortex implantiert, einen Teil des Rattengehirns, der den Whisker-Input verarbeitet. Als die Forscher an den Schnurrhaaren Luft pusteten, reagierten einige der menschlichen Zellen.
Außerdem könnten die menschlichen Zellen das Verhalten der Ratte beeinflussen. In weiteren Experimenten veränderten die Forscher die Organoide genetisch, damit sie auf blaues Licht reagieren. Angeregt durch einen Lichtblitz feuerten die Neuronen Signale ab und die Forscher belohnten die Ratten mit Wasser. Bald lernten die Ratten, sich zum Wasserspeier zu bewegen, wenn ihre menschlichen organoiden Zellen Signale sendeten.
In Verhaltenstests zeigten Ratten mit menschlichen Implantaten keine Anzeichen einer höheren Intelligenz oder eines höheren Gedächtnisses; Tatsächlich beschäftigten sich die Forscher mehr mit Defiziten. Immerhin stupsten die menschlichen Organoide die Gehirne ihrer Wirte heraus. „Wird es Gedächtnisdefizite geben? Kommt es zu motorischen Defiziten? Wird es Anfälle geben?“ fragte Paska. Aber nach umfangreichen Tests, darunter Verhaltenstests, EEGs und MRTs, „konnten wir keine Unterschiede feststellen“, sagt Pasca.
Andere Experimente umfassten Nervenzellen von Menschen mit einer genetischen Störung namens Timothy-Syndrom, einer schweren Entwicklungsstörung, die das Gehirnwachstum beeinträchtigt. Das Wachsen von Organoiden, die mit den Zellen dieser Patienten im Gehirn von Ratten hergestellt wurden, könnte Unterschiede aufzeigen, die andere Techniken nicht zeigen würden, argumentierten die Forscher. Sicher genug, Neuronen in diesen Organoiden hatten weniger komplexe Nachrichten empfangende Dendriten als die von Organoiden, die von Menschen ohne das Syndrom stammen.
Organoide aus patientenspezifischen Zellen könnten eines Tages sogar als Testobjekte für Behandlungen dienen, sagt Pasca. „Herausfordernde Erkrankungen erfordern mutige Ansätze“, sagt er. „Wir müssen menschliche Modelle bauen, die mehr Aspekte des menschlichen Gehirns rekapitulieren, um diese einzigartigen menschlichen Bedingungen zu untersuchen.“