Frau Setouchi studierte japanische Literatur an der Tokyo Woman’s Christian University und heiratete 1943, während des Zweiten Weltkriegs, den neun Jahre älteren Yasushi Sakai. Sie begleitete ihn, als ihn das japanische Außenministerium nach Peking schickte, und brachte dort 1944 ihre Tochter Michiko zur Welt.
Am 4. Juli 1945, kurz vor Kriegsende, wurde die Mutter von Frau Setouchi, die sich in einem Luftschutzbunker in Tokushima versteckt hatte, bei einem Luftangriff amerikanischer B-29-Bomber getötet. In einem der letzten Essays von Frau Setouchi, die letzten Monat in The Asahi Shimbun, einer der größten japanischen Tageszeitungen, veröffentlicht wurde, schrieb sie über den Schrecken, über den Tod ihrer Mutter nachzudenken.
„Wenn ich mir ihre Verzweiflung in dem Moment vorstelle, in dem sie das Bewusstsein verliert“, schrieb sie, „verdreht sich mein Herz und kann nie geheilt werden, egal wie viele Jahre seitdem vergangen sind.“
1946 kehrte sie nach Japan zurück und ließ sich 1947 mit ihrer Familie in Tokio nieder. Im folgenden Jahr verließ sie ihren Mann und ihre Tochter für eine Beziehung mit einem viel jüngeren Mann. Danach habe ihr Vater, wie sie einmal in einem Zeitungsinterview sagte, in einem Brief an sie geschrieben, sie sei „vom menschlichen Pfad abgekommen und in die Welt der Teufel eingetreten“. Frau Setouchi erzählte später Reportern, dass es das größte Bedauern ihres Lebens war, ihre Tochter im Stich zu lassen.
Sie ließ sich 1950 von ihrem Mann scheiden, im selben Jahr veröffentlichte sie ihren ersten Roman, der in einer Zeitschrift veröffentlicht wurde. Ihre Beziehung zu ihrem jungen Liebhaber hielt nicht lange und sie geriet in aufeinanderfolgende Affären mit verheirateten Männern. Areno Inoue, Romanautorin und Tochter eines der Geliebten von Frau Setouchi, der Schriftstellerin Mitsuharu Inoue, sagte später dem öffentlich-rechtlichen Sender NHK, Frau Setouchi sei eine Freigeisterin, die „ihrem eigenen Willen folgte“ und „die Freiheit verkörperte“.
1957 erhielt Frau Setouchi einen Literaturpreis für „Qu Ailing, the Female College Student“, eine Geschichte über die Liebe zweier Frauen, die während des Zweiten Weltkriegs in Peking spielt. Später in diesem Jahr veröffentlichte sie einen weiteren Roman, „Der Kern einer Blume“, über eine Affäre zwischen einer Frau und dem Chef ihres Mannes. Als einige Kritiker es als pornografisch bezeichneten, feuerte sie zurück: “Die Kritiker, die solche Dinge sagen, müssen alle impotent sein und ihre Frauen frigide.”