Gen steht im Zusammenhang mit mitochondrialer Dysfunktion bei Fettleibigkeit

Zusammenfassung: Den Forschern gelang ein Durchbruch beim Verständnis der Auswirkungen von Fettleibigkeit auf die Mitochondrien, wie in einer aktuellen Studie detailliert beschrieben wird.

Sie fanden heraus, dass eine fettreiche Ernährung dazu führt, dass die Mitochondrien der Fettzellen bei Mäusen in kleinere, weniger effiziente Einheiten zerfallen – ein Prozess, der durch ein einzelnes Gen gesteuert wird. Durch die Löschung dieses Gens wurden die Mäuse trotz der gleichen fettreichen Ernährung vor einer Gewichtszunahme geschützt.

Diese Studie bietet neue Einblicke in die Stoffwechselstörungen bei Fettleibigkeit und ebnet den Weg für mögliche gezielte Therapien.

Wichtige Fakten:

1. Die Studie ergab, dass eine fettreiche Ernährung zur Fragmentierung der Mitochondrien in Fettzellen führt und so deren Fähigkeit zur Fettverbrennung verringert.
2. Es wurde festgestellt, dass ein einzelnes Gen, das mit dem Molekül RaIA assoziiert ist, für diese mitochondriale Fragmentierung und Stoffwechselstörung bei Fettleibigkeit verantwortlich ist.
3. Durch die Entfernung dieses Gens konnten Forscher Mäuse erfolgreich vor Fettleibigkeit schützen, die durch eine fettreiche Ernährung hervorgerufen wurde, was auf ein neues therapeutisches Ziel für die Behandlung von Fettleibigkeit beim Menschen schließen lässt.

Quelle: UCSD

Die Zahl der Menschen mit Fettleibigkeit hat sich seit 1975 fast verdreifacht, was zu einer weltweiten Epidemie führte. Während Lebensstilfaktoren wie Ernährung und Bewegung eine Rolle bei der Entstehung und dem Fortschreiten von Fettleibigkeit spielen, haben Wissenschaftler erkannt, dass Fettleibigkeit auch mit intrinsischen Stoffwechselstörungen verbunden ist.

Jetzt haben Forscher der San Diego School of Medicine der University of California ein neues Licht auf die Auswirkungen von Fettleibigkeit auf unsere Mitochondrien geworfen, die wichtigen energieproduzierenden Strukturen unserer Zellen.

In einer am 29. Januar 2023 veröffentlichten Studie Naturstoffwechsel, fanden die Forscher heraus, dass bei der Fütterung von Mäusen mit einer fettreichen Diät die Mitochondrien in ihren Fettzellen in kleinere Mitochondrien mit verringerter Fähigkeit zur Fettverbrennung zerfielen. Darüber hinaus entdeckten sie, dass dieser Prozess von einem einzigen Gen gesteuert wird. Indem sie dieses Gen aus den Mäusen entfernten, konnten sie sie vor einer übermäßigen Gewichtszunahme schützen, selbst wenn sie sich genauso fettreich ernährten wie andere Mäuse.

„Kalorienüberlastung durch übermäßiges Essen kann zu Gewichtszunahme führen und löst außerdem eine Stoffwechselkaskade aus, die die Energieverbrennung reduziert und Fettleibigkeit noch verschlimmert“, sagte Alan Saltiel, PhD, Professor an der medizinischen Fakultät der UC San Diego School of Medicine. „Das von uns identifizierte Gen ist ein entscheidender Teil des Übergangs von gesundem Gewicht zu Fettleibigkeit.“

Fettleibigkeit, von der mehr als 40 % der Erwachsenen in den Vereinigten Staaten betroffen sind, entsteht, wenn der Körper zu viel Fett ansammelt, das hauptsächlich im Fettgewebe gespeichert wird. Fettgewebe bietet normalerweise wichtige mechanische Vorteile, indem es lebenswichtige Organe polstert und isoliert. Es hat auch wichtige Stoffwechselfunktionen, wie die Freisetzung von Hormonen und anderen zellulären Signalmolekülen, die andere Gewebe anweisen, Energie zu verbrennen oder zu speichern.

Bei einem Kalorienungleichgewicht wie Fettleibigkeit beginnt die Fähigkeit der Fettzellen, Energie zu verbrennen, zu versagen, was ein Grund dafür ist, dass es für Menschen mit Fettleibigkeit schwierig sein kann, Gewicht zu verlieren. Wie diese Stoffwechselstörungen entstehen, gehört zu den größten Rätseln im Zusammenhang mit Fettleibigkeit.

Um diese Frage zu beantworten, fütterten die Forscher Mäuse mit einer fettreichen Diät und maßen die Auswirkungen dieser Diät auf die Mitochondrien ihrer Fettzellen, Strukturen innerhalb der Zellen, die bei der Fettverbrennung helfen. Sie entdeckten ein ungewöhnliches Phänomen. Nach dem Verzehr einer fettreichen Diät kam es zu einer Fragmentierung der Mitochondrien in Teilen des Fettgewebes der Mäuse, die sich in viele kleinere, wirkungslose Mitochondrien aufspalteten, die weniger Fett verbrannten.

Sie entdeckten nicht nur diesen Stoffwechseleffekt, sondern auch, dass er durch die Aktivität eines einzelnen Moleküls namens RaIA gesteuert wird. RaIA hat viele Funktionen, unter anderem hilft es beim Abbau von Mitochondrien, wenn diese versagen. Die neue Forschung legt nahe, dass eine Überaktivität dieses Moleküls die normale Funktion der Mitochondrien beeinträchtigt und die mit Fettleibigkeit verbundenen Stoffwechselprobleme auslöst.

„Im Wesentlichen scheint die chronische Aktivierung von RaIA eine entscheidende Rolle bei der Unterdrückung des Energieaufwands in fettleibigem Fettgewebe zu spielen“, sagte Saltiel. „Durch das Verständnis dieses Mechanismus sind wir der Entwicklung gezielter Therapien einen Schritt näher gekommen, die Gewichtszunahme und damit verbundene Stoffwechselstörungen durch eine Steigerung der Fettverbrennung bekämpfen könnten.“

Durch die Löschung des mit RaIA assoziierten Gens konnten die Forscher die Mäuse vor einer ernährungsbedingten Gewichtszunahme schützen. Als die Forscher tiefer in die Biochemie eintauchten, fanden sie heraus, dass einige der von RaIA bei Mäusen betroffenen Proteine ​​mit menschlichen Proteinen vergleichbar sind, die mit Fettleibigkeit und Insulinresistenz in Verbindung gebracht werden, was darauf hindeutet, dass ähnliche Mechanismen menschliche Fettleibigkeit auslösen könnten.

„Der direkte Vergleich zwischen der grundlegenden Biologie, die wir entdeckt haben, und tatsächlichen klinischen Ergebnissen unterstreicht die Relevanz der Ergebnisse für den Menschen und legt nahe, dass wir möglicherweise zur Behandlung oder Vorbeugung von Fettleibigkeit beitragen können, indem wir mit neuen Therapien auf den RaIA-Signalweg abzielen“, sagte Saltiel.

„Wir fangen gerade erst an, den komplexen Stoffwechsel dieser Krankheit zu verstehen, aber die zukünftigen Möglichkeiten sind aufregend.“

Zu den Co-Autoren der Studie gehören: Wenmin Xia, Preethi Veeragandham, Yu Cao Yayun vom Texas Health Science Center, Hui Gao und Mikael Ryden am Karolinska Institute, Christopher Liddle, Ruth Yu, Michael Downes, Ronald Evans und Jianfeng Huang am Salk Institute for Biological Studies, Martin Wabitsch am Universitätsklinikum Ulm und Shannon Reilly am Weill Medical College der Cornell University.

Finanzierung: Diese Studie wurde teilweise von den National Institutes of Health finanziert (Zuschüsse P30DK063491, R01DK122804, R01DK124496, R01DK125820 und R01DK128796).

Über diese Neuigkeiten aus der Genetik- und Adipositasforschung

Autor: Miles Martin
Quelle: UCSD
Kontakt: Miles Martin – UCSD
Bild: Das Bild stammt von Neuroscience News

Ursprüngliche Forschung: Offener Zugang.
„Fettleibigkeit verursacht mitochondriale Fragmentierung und Dysfunktion in weißen Adipozyten aufgrund der RalA-Aktivierung“ von Alan Saltiel et al. Naturstoffwechsel

Abstrakt

Fettleibigkeit führt aufgrund der RalA-Aktivierung zu einer Fragmentierung und Funktionsstörung der Mitochondrien in weißen Adipozyten

Mitochondriale Dysfunktion ist ein charakteristisches Merkmal von Fettleibigkeit, Insulinresistenz und Fettlebererkrankungen bei Menschen und Nagetieren. Hier zeigen wir, dass die Fütterung mit fettreicher Diät (HFD) eine mitochondriale Fragmentierung in inguinalen weißen Adipozyten männlicher Mäuse verursacht, was zu einer verringerten Oxidationskapazität durch einen Prozess führt, der von der kleinen GTPase RalA abhängt.

Die Expression und Aktivität von RalA ist in weißen Adipozyten nach HFD erhöht. Die gezielte Deletion von RalA in weißen Adipozyten verhindert die Fragmentierung der Mitochondrien und verringert die HFD-induzierte Gewichtszunahme durch Erhöhung der Fettsäureoxidation.

Mechanistisch erhöht RalA die Spaltung in Adipozyten, indem es die inhibitorische Ser637-Phosphorylierung des Spaltproteins Drp1 umkehrt, was zu einer stärkeren mitochondrialen Fragmentierung führt. Fettgewebeexpression des menschlichen Homologen von Drp1, DNM1Lkorreliert positiv mit Fettleibigkeit und Insulinresistenz.

Somit spielt die chronische Aktivierung von RalA eine Schlüsselrolle bei der Unterdrückung des Energieverbrauchs in fettleibigem Fettgewebe, indem sie das Gleichgewicht der mitochondrialen Dynamik in Richtung einer übermäßigen Spaltung verschiebt, was zu Gewichtszunahme und Stoffwechselstörungen beiträgt.