Geschätzte Lesezeit: 4-5 Minuten
TORONTO – Forscher haben herausgefunden, was dem Krebs am nächsten kommt: ein bestimmter Proteinabschnitt, der den Tod einer Krebszelle auslösen kann.
Ein Team des UC Davis Comprehensive Cancer Center hat ein Epitop auf einem CD95-Zellrezeptor identifiziert, das eine Kettenreaktion auslösen kann, die Zellen dazu anweist, sich im Wesentlichen selbst zu zerstören. Forscher glauben, dass dies für neue Therapeutika genutzt werden könnte, um Krebszellen zu stoppen ihre Spuren.
Wissenschaftler wissen seit langem, dass der CD95-Rezeptor, bekannt als Fas, der Schlüssel zum Abtöten von Zellen ist – er wird oft als „Todesrezeptor“ bezeichnet.
Doch bis jetzt, sagen Forscher, konnten sie mit diesem Wissen nicht viel anfangen. Ihre Ergebnisse werden in einem Artikel beschrieben, der Anfang dieses Monats in der Fachzeitschrift Nature „Cell Death & Differentiation“ veröffentlicht wurde.
„Wir haben das kritischste Epitop für die zytotoxische Fas-Signalübertragung sowie die Antitumorfunktion von CAR-T-Zellen gefunden“, sagt Jogender Tushir-Singh, leitender Autor der Studie und außerordentlicher Professor in der Abteilung für medizinische Mikrobiologie und Immunologie an der UC Davis Health and School of Medicine, heißt es in einer Pressemitteilung.
„Frühere Versuche, diesen Rezeptor anzugreifen, waren erfolglos. Aber jetzt, da wir dieses Epitop identifiziert haben, könnte es einen therapeutischen Weg geben, um Fas in Tumoren anzugreifen.“
Ein Epitop ist eine Gruppe von Aminosäuren oder Chemikalien, normalerweise Teil eines Proteins, das auf der Oberfläche eines Moleküls sitzt und vom körpereigenen Immunsystem erkannt werden kann, insbesondere von einem Antikörper, B-Zell-Rezeptor oder T-Zell-Rezeptor. Wenn bestimmte Immunzellen mit dem richtigen Epitop interagieren, ähnelt das dem Anzünden einer Zündschnur für einen Sprengstoff, wodurch Proteine aktiviert werden – und im Fall dieses entscheidenden Epitops auf Fas zum Zelltod führt.
Forscher glauben, dass sie nun mit der Entwicklung von Antikörpern beginnen können, die dieses neu identifizierte Epitop selektiv nutzen, um Fas in Krebszellen in soliden Tumoren zu binden und zu aktivieren, was den Zelltod auslöst.
Die Forscher glauben auch, dass diese Arbeit möglicherweise einen Weg aufgezeigt hat, wie aktuelle Behandlungen effizienter gestaltet werden könnten und als Nebenwirkung zum Absterben von Krebszellen führen könnten, während sie gleichzeitig auf andere Bereiche des Krebses abzielen.
Die Komplikationen der Krebsbehandlung
Es gibt viele Therapien, um Krebs zu bekämpfen, aber wenn der Krebs trotz Operation, Chemotherapie und Strahlentherapie wieder auftritt, versuchen Ärzte es oft mit Immuntherapien, also Therapien, die das Immunsystem stärken, um dem Körper bei der Zerstörung des Krebses zu helfen.
Ein Beispiel hierfür sind CAR-T-Zell-basierte Immuntherapien, bei denen Forscher die T-Zellen eines Patienten bearbeiten, indem sie ihnen einen spezifischen, auf den Tumor gerichteten Antikörper aufpfropfen, der sie zum Angriff auf die Tumorzellen anleitet.
Diese Therapie hat sich bei der Bekämpfung von Leukämie und anderen Blutkrebsarten als vielversprechend erwiesen, hat sich jedoch bei soliden Tumoren wie Eierstockkrebs, Brustkrebs und Lungenkrebs aufgrund der völlig unterschiedlichen Umgebungsbedingungen bisher nicht durchgesetzt.
„Diese werden oft als Erkältungstumoren bezeichnet, weil Immunzellen einfach nicht in die Mikroumgebung eindringen können, um eine therapeutische Wirkung zu entfalten“, sagte Tushir-Singh. „Es spielt keine Rolle, wie gut wir die Immunrezeptor-aktivierenden Antikörper und T-Zellen konstruieren, wenn sie nicht in die Nähe der Tumorzellen gelangen können. Daher müssen wir Räume schaffen, damit T-Zellen eindringen können.“
Der von Forschern gesuchte Zugang zu soliden Tumoren könnte Fas sein, der Todesrezeptor. Medikamente, die die Aktivierung von Todesrezeptoren verstärken, könnten nicht nur mehr Krebszellen abtöten, sondern auch die nötige Öffnung schaffen, um mehr Therapeutika in den Tumor selbst zu transportieren.
Und die Identifizierung dieses entscheidenden Epitops hat möglicherweise gerade diese Tür geöffnet.
„Bystander-Effekt“
Die Forscher hoffen, dass sie Antikörper entwickeln können, die auf dieses Epitop abzielen, um den Tod von Krebszellen auszulösen, und gleichzeitig das Vorhandensein dieses Epitops in den Zellen eines Patienten identifizieren können, um ihnen eine bessere Vorstellung davon zu geben, wie sie die CAR-T-Zell-Immuntherapie nutzen können .
Ein Medikament, das auf dieses spezifische Epitop abzielt, könnte in Verbindung mit der CAR-T-Zell-Immuntherapie einen „Bystander-Effekt“ erzeugen, bei dem alle Krebszellen, denen das Molekül fehlt, das die CAR-T-Zell-Therapie zerstören soll, durch das Medikament entfernt werden können auf dieses neu identifizierte Epitop abzielen.
In früheren Studien hat der Bystander-Effekt nicht funktioniert, da Rezeptoren, die den Zelltod hemmen, besser an Therapien binden konnten, die auf Fas abzielen. Die gezielte Antikörper gegen dieses Epitop könnten das ändern.
Die Studie ergab außerdem, dass Patienten, deren Fas-Rezeptoren eine mutierte Version dieses spezifischen Epitops hatten, überhaupt nicht auf die CAR-T-Zell-Immuntherapie ansprachen, was darauf hindeutet, dass dieses Epitop auch als Biomarker für die Wirksamkeit dieser bestehenden Therapie dienen kann .
„Wir sollten den Fas-Status eines Patienten kennen – insbesondere die Mutationen rund um das entdeckte Epitop – bevor wir überhaupt darüber nachdenken, ihm CAR T zu verabreichen“, sagte Tushir-Singh. „Dies ist ein definitiver Indikator für die Wirksamkeit der CAR-T-Therapie bei der Beobachterbehandlung. Am wichtigsten ist jedoch, dass damit die Voraussetzungen für die Entwicklung von Antikörpern geschaffen werden, die Fas aktivieren, Tumorzellen selektiv abtöten und möglicherweise die CAR-T-Zelltherapie bei soliden Tumoren unterstützen.“
Bisher haben es keine gegen Fas entwickelten Antikörper in klinische Studien geschafft. Die Forscher hoffen, dass wir mit diesem neuen Wissen darüber, wie diese Todesrezeptoren am besten aktiviert werden können, bald eine Veränderung erleben können.