1906 berichtete Alois Alzheimer, ein Psychiater und Neuroanatom, vor einer Versammlung von Psychiatern in Tübingen, Deutschland, von „einem eigentümlichen schweren Krankheitsprozess der Großhirnrinde“.
Der Fall betraf eine 50-jährige Frau, die an Gedächtnisverlust, Wahnvorstellungen, Halluzinationen, Aggression und Verwirrtheit litt – die sich bis zu ihrem frühen Tod fünf Jahre später verschlimmerten.
Bei der Autopsie bemerkte Alzheimer markante Plaques in ihrem Gehirn. Diese Plaques – Klumpen des Amyloid-Beta-Proteins – gelten bis heute als Ursache der Alzheimer-Krankheit.
Diese Theorie hat jedoch zwei Hauptprobleme.
Erstens erklärt es nicht, warum viele Personen (sogar alte Menschen) Plaques in ihrem Gehirn haben, ohne irgendwelche neurologischen Symptome wie Gedächtnisverlust.
Zweitens waren klinische Studien für Medikamente, die diese Plaques reduzieren, erfolglos – mit einer kürzlichen Ausnahme, aber dazu später mehr.
Wenn sich Amyloid-Beta-Protein in Form von Plaques (unlöslichen Klumpen) ansammelt, wird die ursprüngliche lösliche Form des Proteins, das wichtige Funktionen im Gehirn erfüllt, verbraucht und geht verloren.
Einige Studien haben gezeigt, dass reduzierte Konzentrationen von löslichem Beta-Amyloid – Amyloid-Beta 42 genannt – zu schlechteren klinischen Ergebnissen bei Patienten geführt haben.
In einer aktuellen Studie, veröffentlicht in Zeitschrift für Alzheimer-Krankheituntersuchten wir, ob die Menge an Plaques im Gehirn oder die Menge an verbleibendem Amyloid-beta 42 für das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit wichtiger ist.
Um diese Frage zu beantworten, haben wir Daten einer Gruppe von Menschen untersucht, die eine seltene vererbte Genmutation haben, die sie einem hohen Risiko aussetzt, an Alzheimer zu erkranken. Die Teilnehmer stammten aus der Kohortenstudie Dominantly Inherited Alzheimer Network.
Wir fanden heraus, dass der Abbau von Amyloid-beta 42 (der funktionellen Version von Amyloid-beta) schädlicher ist als die Menge an Plaques (die unlöslichen Klumpen von Amyloid-beta).
Die Teilnehmer wurden im Durchschnitt drei Jahre nachbeobachtet, und wir stellten fest, dass diejenigen mit einem hohen Amyloid-beta-42-Spiegel in ihrer Zerebrospinalflüssigkeit (der Flüssigkeit um das Gehirn und das Rückenmark) geschützt waren und ihre Wahrnehmung über den Studienzeitraum erhalten blieb.
Dies stimmt mit vielen Studien überein, die wichtige Funktionen von Amyloid-beta 42 in Gedächtnis und Kognition zeigten.
Es ist auch relevant, weil wir Menschen mit der genetischen Mutation untersucht haben, die die Alzheimer-Krankheit entwickeln, eine Gruppe, die als die stärksten Beweise für die Annahme gilt, dass Amyloid-beta-Plaques schädlich sind.
Aber selbst in dieser Gruppe blieben diejenigen mit höheren Amyloid-Beta-42-Spiegeln in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) kognitiv normal, unabhängig von der Menge der Plaques in ihrem Gehirn.
Erwähnenswert ist auch, dass bei einigen seltenen, vererbten Formen der Alzheimer-Krankheit – zum Beispiel bei Trägern der sogenannten Osaka-Genmutation oder der Arktis-Mutation – Menschen mit niedrigem Amyloid-beta-42-Spiegel und ohne nachweisbare Plaques an Demenz erkranken können.
Dies deutet darauf hin, dass Plaques nicht die Ursache für ihre Demenz sind, aber niedrige Amyloid-Beta-42-Spiegel könnten es sein.
Lecanemab – die einzige aktuelle Ausnahme
Wie werden sich unsere Ergebnisse auf die Arzneimittelentwicklung und klinische Studien für die Alzheimer-Krankheit auswirken? Bis zur jüngsten Studie mit Lecanemab, einem Antikörper-Medikament, das Plaques reduziert, sind alle Arzneimittelstudien zur Alzheimer-Krankheit gescheitert.
Einige Medikamente wurden entwickelt, um die Spiegel von Amyloid-beta 42 zu senken, basierend auf der Überlegung, dass Patienten weniger Plaques ansammeln, wenn die Spiegel des normalen Proteins reduziert werden. Leider verschlimmerten diese Medikamente oft den Zustand des Patienten.
Kürzlich wurde berichtet, dass Lecanemab eine kleine, aber signifikante Wirkung bei der Verringerung des kognitiven Verfalls hat. Laut früheren Studien erhöht dieses Medikament die Spiegel von Amyloid-beta 42 im Liquor.
Dies steht wiederum im Einklang mit unserer Hypothese, nämlich dass die Erhöhung des normalen Amyloid-Proteins vorteilhaft sein kann.
Wir werden mehr wissen, wenn die Ergebnisse der Lecanemab-Studie veröffentlicht werden. Im Moment haben wir nur eine Pressemitteilung der Hersteller des Medikaments.
Wir glauben, dass es für zukünftige Studien wichtig sein wird, sich auf die Spiegel von Amyloid-beta 42 zu konzentrieren und darauf, ob es vorteilhaft ist, seine Spiegel zu erhöhen und auf normale Werte wiederherzustellen, anstatt es gezielt zu entfernen.
Dies könnte mit Proteinen erreicht werden, die dem Amyloid-beta 42 ähnlich sind – sogenannte „Protein-Analoga“ – die aber weniger verklumpen als die natürlichen.
Dieser aktive Proteinersatzansatz könnte ein vielversprechender neuer Behandlungsweg für Alzheimer und andere Proteinaggregationskrankheiten wie Parkinson und Motoneuronerkrankungen werden.
Andrea Sturchio, MD, Doktorandin, Klinische Neurowissenschaften, Karolinska Institutet; Kariem Ezzat, Forschungswissenschaftler, Labormedizin, Karolinska Institutet, und Samir EL Andaloussi, Professor, Labormedizin, Karolinska Institutet
Dieser Artikel wurde von The Conversation unter einer Creative Commons-Lizenz neu veröffentlicht. Lesen Sie den Originalartikel.