CAMBRIDGE, Massachusetts – Als Sharif Tabebordbar 1986 geboren wurde, war sein Vater Jafar 32 Jahre alt und hatte bereits Symptome einer Muskelschwundkrankheit. Die mysteriöse Krankheit sollte Sharifs Leben bestimmen.
Jafar Tabebordbar konnte mit 30 noch laufen, stolperte aber und verlor oft das Gleichgewicht. Dann verlor er seine Fahrtüchtigkeit. Als er 50 war, konnte er seine Hände benutzen. Jetzt muss er eine Hand mit einer anderen stützen.
Niemand konnte die Frage beantworten, die Sharif und seinen jüngeren Bruder Shayan plagte: Was war das für eine Krankheit? Und würden sie es so entwickeln, wie ihr Vater es getan hatte?
Als er aufwuchs und beobachtete, wie sein Vater allmählich verfiel, schwor Sharif, das Rätsel zu lösen und ein Heilmittel zu finden. Seine Suche führte ihn zu einem Doktortitel in Entwicklungs- und Regenerationsbiologie, dem wettbewerbsfähigsten Rang der akademischen medizinischen Forschung, und einer im September in der Zeitschrift Cell veröffentlichten Entdeckung, die die Gentherapie – eine Medizin, die genetische Defekte korrigiert – für fast alle Muskeln verändern könnte Krankheiten verschwenden. Dazu gehören Muskeldystrophien, von denen nach Angaben der Muscular Dystrophy Association in den USA etwa 100.000 Menschen betroffen sind.
Wissenschaftler verwenden oft ein deaktiviertes Virus, das als adeno-assoziiertes Virus oder AAV bezeichnet wird, um Zellen mit Gentherapie zu versorgen. Aber beschädigte Muskelzellen, wie sie den Vater von Dr. Tabebordbar heimsuchen, sind schwer zu behandeln. Vierzig Prozent des Körpers bestehen aus Muskeln. Um das Virus in diese Muskelzellen zu bringen, müssen Forscher enorme Medikamentendosen verabreichen. Die meisten Viren gelangen in die Leber, schädigen sie und töten manchmal Patienten. Studien wurden eingestellt, Forscher behindert.
Dr. Tabebordbar gelang es, Viren zu entwickeln, die direkt in die Muskeln gelangen – nur sehr wenige gelangen in die Leber. Seine Entdeckung könnte eine Behandlung mit einem Bruchteil der Dosis und ohne die behindernden Nebenwirkungen ermöglichen.
Dr. Jeffrey Chamberlain, der an der University of Washington Therapien für Muskelerkrankungen studiert und nicht an der Forschung von Dr. Tabebordbar beteiligt ist, sagte, die neue Methode könne “sie auf die nächste Stufe bringen” und fügte hinzu, dass die gleiche Methode auch Forschern ermöglichen könnte um fast jedes Gewebe, einschließlich Gehirnzellen, genau zu zielen, die erst am Anfang als Gentherapie-Ziele in Betracht gezogen werden.
Und Dr. Francis Collins, der Direktor der National Institutes of Health, die die Forschung mitfinanziert haben, sagte in einem Blog-Beitrag, dass sie „Potenzial für die Ausrichtung auf andere Organe“ habe und dadurch „möglicherweise eine breite Palette von genetischen Erkrankungen behandeln könnte. ”
Dr. Tabebordbars kleines Büro am Broad Institute hat eine Glastür, die direkt zu seinem Labortisch führt. Es ist nicht heimelig. Auf der weißen Theke, die als Schreibtisch dient, liegen keine Fotos, keine Bücher, keine Papiere. Sogar das Whiteboard ist sauber. Dort arbeitet er, von Koffein angetrieben, normalerweise 14 Stunden am Tag, außer an den Tagen, an denen er mit einer Gruppe am MIT Fußball spielt
„Er ist unglaublich produktiv und unglaublich effektiv“, sagte Amy Wagers, Ph.D. Berater und ist Professor und Co-Vorsitzender der Abteilung für Stammzell- und Regenerative Biologie in Harvard. „Er arbeitet die ganze Zeit und hat diese unglaubliche Leidenschaft und unglaubliche Hingabe. Und es ist ansteckend. Es breitet sich auf alle um ihn herum aus. Das ist eine echte Fähigkeit – seine Fähigkeit, eine größere Vision zu entwickeln und zu kommunizieren.“
Die große Lektüre
Hier sind weitere faszinierende Geschichten, die Sie nicht anders können, als bis zum Ende zu lesen.
Dr. Tabebordbar und seine Frau leben in Cambridge, Massachusetts. Er kocht gerne persisches Essen und veranstaltet jedes Thanksgiving in seiner kleinen Wohnung ein Festessen für etwa ein Dutzend Freunde. Während er an seinem Labortisch arbeitet, hört er persische Musik, Podcasts oder Hörbücher. Er liebt Biografien und erwähnte eine Passage, die er in der Autobiografie eines seiner Helden, des englischen Fußballspielers Michael Owen, bedeutungsvoll fand.
Herr Owen schreibt, dass seine Reaktion gedämpft war, als er erfuhr, dass er in Europa zum europäischen Fußballspieler des Jahres gewählt wurde. “Alles, was ich tun wollte, war das nächste Tor, den nächsten Hattrick und den nächsten Pokal zu holen”, schrieb Owen. „Rückblickend war ich in dieser Hinsicht unerbittlich und ich habe keinen Zweifel, dass diese Einstellung der Schlüssel zu meinem Erfolg war.“
“Das ist wie ich”, sagte Dr. Tabebordbar. „Es ist erstaunlich, dass wir das geschafft haben, aber jetzt“ – er schnippt mit den Fingern – „müssen wir uns an die Arbeit machen. Was kommt als nächstes?”
Dr. Tabebordbar wurde in Shiraz, Iran, geboren, zog aber im Alter von 9 Jahren nach Rasht.
Aufgrund seiner Punktzahl bei einem nationalen Test wurde er an einer High School zugelassen, die Teil der iranischen Nationalen Organisation zur Entwicklung außergewöhnlicher Talente ist. Dort konzentrierte er sich, motiviert von seinem Drang, seinem Vater zu helfen, auf die biologischen Wissenschaften. Seine Mutter Tahereh Fallah, die sich danach sehnte, Ärztin zu werden, aber ihre Ausbildung im Iran nicht fortsetzen konnte, drängte Sharif und seinen Bruder zu Höchstleistungen und feierte ihre Erfolge.
Nach der High School wurde Sharif als einer von acht bis zehn Studenten des Landes bestimmt, die zu einem beschleunigten Programm an der Universität Teheran zugelassen wurden. Es führt in nur neun Jahren zu einem Bachelor, einem Master und einer Promotion.
„Das war mein Traum“, sagte er. „Für diese Prüfung musste ich wirklich hart lernen – Englisch, Arabisch, Naturwissenschaften.“ Es zahlte sich aus – er belegte den sechsten Platz von 1,3 Millionen.
An der Universität Teheran studierte er Biotechnologie. Nach viereinhalb Jahren hatte er einen Master-Abschluss, begann sich aber für den Ph.D. zu bewerben. Programme an internationalen Spitzenuniversitäten, die Muskeldystrophien erforschen, in der Hoffnung, dass dies zu einer Entdeckung führen würde, die seinem Vater helfen könnte. Er landete im Labor von Dr. Wagers in Harvard.
Die ganze Zeit über schwebte ihm die Frage: Was verursachte die Krankheit seines Vaters?
Als sein Vater nach Harvard kam, um an der Abschlussfeier 2016 teilzunehmen, nutzte Dr. Tabebordbar den Moment, um Jafars Gene sequenzieren zu lassen und das Geheimnis zu lüften. Es wurden keine Mutationen gefunden.
“Wie ist das überhaupt möglich?” fragte Dr. Tabebordbar.
Detailliertere und ausgefeiltere Tests ergaben schließlich die Antwort: Sein Vater hat eine außergewöhnlich seltene genetische Störung, die fazioskapulohumerale Muskeldystrophie oder FSHD, von der schätzungsweise vier bis 10 von 100.000 Menschen betroffen sind. Es wird nicht durch eine Mutation in einem Gen verursacht. Stattdessen wird es durch eine Mutation in einem Bereich zwischen den Genen verursacht, was zur Ausscheidung einer giftigen Chemikalie führt, die Muskelzellen tötet.
Zu Dr. Tabebordbars Entsetzen erfuhr er, dass er eine 50-50-Chance hatte, die Mutation von seinem Vater zu erben. Wenn er es hätte, würde er die Krankheit bekommen.
Er wurde von einem Freund getestet, der ihn mit dem Ergebnis anrief.
Dr. Tabebordbar hatte die Mutation geerbt, aber – erstaunlicherweise – fehlte dem mutierten Gen das letzte Stück der toxischen DNA, was das Auftreten der Erkrankung verhinderte.
„Du bist der Glücklichste unter den Unglücklichen“, erinnerte er sich, wie sein Freund sagte.
Im Labor von Dr. Wagers arbeitete Dr. Tabebordbar an Muskeldystrophie unter Verwendung von CRISPR, der Gen-Editing-Technik. Er versuchte, AAV zu verwenden, um die CRISPR-Enzyme zu Muskelzellen zu transportieren, wo es die Mutation korrigieren könnte. Wie andere vor ihm festgestellt haben, war das nicht so einfach.
Im Jahr 2014 berichtete Dr. Chamberlain von der University of Washington, dass AAV die Muskeln von Mäusen mit Gentherapie versorgen könnte. Aber die Behandlung erforderte „astronomische Dosen“ des behinderten Virus, erinnerte sich Dr. Chamberlain.
„Bei diesen sehr hohen Dosen sind Sie direkt am Rande anderer Probleme“, sagte Dr. Chamberlain und die Leber wird überfordert.
Trotz des Risikos bei hohen AAV-Dosen laufen derzeit klinische Studien zur Gentherapie bei Patienten mit Muskelerkrankungen, jedoch nur bei Kindern. Ihre kleineren Körper kommen mit niedrigeren Dosen aus, die weniger Viren enthalten.
Die Gentherapie mit AAV wurde für eine tödliche Muskelerkrankung, die spinale Muskelatrophie, zugelassen.
“Es ist eine schreckliche Krankheit”, sagte Dr. Mark Kay, ein Gentherapie-Forscher in Stanford. Sogar mit den Dosen in Kindergröße sind einige Kinder an dem Medikament gestorben, das sie retten sollte.
„Aber wenn Sie sie nicht behandeln, werden sie an der Krankheit sterben“, sagte Dr. Kay.
Auch Dr. Tabebordbars Projekt in Harvard litt unter den Hochdosisproblemen. Obwohl es ihm gelang, Muskeldystrophie bei Mäusen zu korrigieren – eine Leistung, die gleichzeitig von zwei anderen Laboren berichtet wurde – war dies keine Garantie dafür, dass die Gentherapie beim Menschen funktioniert. Unterschiedliche Spezies – sogar unterschiedliche Mäusestämme – können unterschiedliche Reaktionen auf dieselbe Gentherapie haben. Und die AAV-Dosen waren gefährlich hoch.
Eine Krankheit wie die des Vaters von Dr. Tabebordbar ist besonders schwer. Häufigere Muskeldystrophien werden durch eine Mutation verursacht, die dazu führt, dass Patienten ein bestimmtes Protein fehlt. Die Gentherapie muss dieses Protein in einigen, aber nicht allen Muskelzellen wieder auffüllen.
Die Krankheit, an der Dr. Tabebordbars Vater leidet, beinhaltet eine giftige Substanz, die von etwa einem Prozent der Muskelzellen produziert wird und sich dann durch die Muskelfasern ausbreitet. Um die Muskeln von diesem Gift zu befreien, muss die Gentherapie jede Muskelzelle erreichen.
„Das ist eine viel höhere Messlatte“, sagte Dr. Tabebordbar.
Nach seinem Abschluss in Harvard dachte Dr. Tabebordbar, er hätte die Chance, bei einem Biotech-Unternehmen eine Gentherapie für Muskeldystrophie zu entwickeln. Aber nach etwa einem Jahr rief das Unternehmen alle in einen Konferenzraum, um ihnen zu sagen, dass es eine Reorganisation geben würde und das Muskeldystrophie-Programm eingestellt würde. Dr. Tabebordbar wusste, dass er woanders hin musste.
Er bekam eine Stelle im Labor von Pardis Sabeti am Broad Institute und machte sich an die Arbeit. Sein Plan war es, Millionen von Viren zu mutieren und diejenigen zu isolieren, die fast ausschließlich in die Muskeln gelangten.
Das Ergebnis war das, was er erhofft hatte – Viren, die sich auf Muskeln, Mäusen und auch Affen konzentrierten, was ihre Wirkung beim Menschen viel wahrscheinlicher macht.
Wie Wissenschaftler wissen, scheitern die meisten Experimente, bevor etwas gelingt, und diese Arbeit hat gerade erst begonnen.
„Ich werde 100 Experimente machen und 95 werden nicht funktionieren“, sagte Dr. Tabebordbar.
Aber er sagte, dies sei die Persönlichkeit, die von einem Wissenschaftler verlangt werde.
„Meine Denkweise ist: ‚Das wird nicht funktionieren.’ Das macht sehr geduldig.“
Dr. Chamberlain sagte, dass die neuen Viren mit all der präklinischen Arbeit, die Dr. Tabebordbar geleistet hat, bald, innerhalb von sechs Monaten bis zu einem Jahr, in klinische Studien eintreten könnten.
Jetzt ist Dr. Tabebordbar zu seinem nächsten Schritt übergegangen. Sein Leben, abgesehen von seiner kurzen Tätigkeit in der Biotechnologie, war in der akademischen Welt, aber er beschloss, Medikamente zu entwickeln. Vor etwa einem Jahr war er Mitbegründer eines Pharmaunternehmens namens Kate Therapeutics, das sich auf die Gentherapie von Muskelkrankheiten konzentrieren und für die nächste Phase seiner Karriere dorthin wechseln wird.
Er hofft, dass seine Arbeit anderen Leid ersparen wird. Doch das Schicksal seines Vaters hängt über ihm. Jafar Tabebordbar hat das Zeitfenster verpasst, in dem es vielleicht noch möglich ist, ihm zu helfen.
„Er wurde zu früh geboren“, sagte sein Sohn.