Frauen haben viele Möglichkeiten zur Empfängnisverhütung, die von Pillen über Pflaster bis hin zu Intrauterinpessaren reichen, und tragen zum Teil infolgedessen den größten Teil der Last, eine Schwangerschaft zu verhindern. Aber die Möglichkeiten der Empfängnisverhütung für Männer – und damit auch die Verantwortung – könnten bald zunehmen. Heute berichten Wissenschaftler über ein nicht-hormonelles Verhütungsmittel für Männer, das eine Schwangerschaft bei Mäusen ohne offensichtliche Nebenwirkungen wirksam verhindert.
Ihre Ergebnisse stellten die Forscher diese Woche auf der Frühjahrstagung der American Chemical Society (ACS) vor. ACS Spring 2022 ist ein Hybrid-Meeting, das vom 20. bis 24. März virtuell und persönlich abgehalten wurde, mit On-Demand-Zugriff vom 21. März bis 8. April. Das Meeting bietet mehr als 12.000 Präsentationen zu einer Vielzahl von wissenschaftlichen Themen.
Derzeit haben Männer nur zwei wirksame Möglichkeiten zur Empfängnisverhütung: Kondome für Männer und Vasektomie. Kondome sind jedoch nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt und störanfällig. Im Gegensatz dazu gilt die Vasektomie – ein chirurgischer Eingriff – als dauerhafte Form der männlichen Sterilisation. Obwohl Vasektomien manchmal rückgängig gemacht werden können, ist die Umkehroperation teuer und nicht immer erfolgreich. Männer brauchen daher ein wirksames, langanhaltendes, aber reversibles Verhütungsmittel, ähnlich der Antibabypille für Frauen.
Ein nicht-hormonelles Verhütungsmittel für Männer (bekannt als YCT529; hier gezeigte Struktur) verhindert eine Schwangerschaft bei Mäusen, indem es einen Vitamin-A-Rezeptor ohne offensichtliche Nebenwirkungen blockiert. Bildnachweis: MD Abdullah Al Noman
„Wissenschaftler versuchen seit Jahrzehnten, ein wirksames orales Kontrazeptivum für Männer zu entwickeln, aber es gibt immer noch keine zugelassenen Pillen auf dem Markt“, sagt Md Abdullah Al Noman, der die Arbeit auf dem Treffen vorstellt. Die meisten Verbindungen, die derzeit in klinischen Studien getestet werden, zielen auf das männliche Sexualhormon Testosteron ab, das zu Nebenwirkungen wie Gewichtszunahme, Depressionen und erhöhten Cholesterinspiegeln von Low-Density-Lipoprotein (bekannt als LDL) führen könnte. „Wir wollten ein nicht-hormonelles Verhütungsmittel für Männer entwickeln, um diese Nebenwirkungen zu vermeiden“, sagt Noman, eine Doktorandin im Labor von Gunda Georg, Ph.D., an der University of Minnesota.
Um ihr nicht-hormonelles Verhütungsmittel für Männer zu entwickeln, zielten die Forscher auf ein Protein namens Retinoesäure ab[{” attribute=””>acid receptor alpha (RAR-a). This protein is one of a family of three nuclear receptors that bind retinoic acid, a form of vitamin A that plays important roles in cell growth, differentiation (including sperm formation) and embryonic development. Knocking out the RAR-a gene in male mice makes them sterile, without any obvious side effects. Other scientists have developed an oral compound that inhibits all three members of the RAR family (RAR-a, -ß and -?) and causes reversible sterility in male mice, but Georg’s team and their reproductive biology collaborators wanted to find a drug that was specific for RAR-a and therefore less likely to cause side effects.
So the researchers closely examined crystal structures of RAR-a, -ß and -? bound to retinoic acid, identifying structural differences in the ways the three receptors bind to their common ligand. With this information, they designed and synthesized approximately 100 compounds and evaluated their ability to selectively inhibit RAR-a in cells. They identified a compound, which was named YCT529, that inhibited RAR-a almost 500 times more potently than it did RAR-ß and -?. When given orally to male mice for 4 weeks, YCT529 dramatically reduced sperm counts and was 99% effective in preventing pregnancy, without any observable side effects. The mice could father pups again 4-6 weeks after they stopped receiving the compound.
According to Georg, YCT529 will begin testing in human clinical trials in the third or fourth quarter of 2022. “Because it can be difficult to predict if a compound that looks good in animal studies will also pan out in human trials, we’re currently exploring other compounds, as well,” she says. To identify these next-generation compounds, the researchers are both modifying the existing compound and testing new structural scaffolds. They hope that their efforts will finally bring the elusive oral male contraceptive to fruition.
The researchers acknowledge support and funding from the National Institutes of Health and the Male Contraceptive Initiative. Georg is a consultant with YourChoice Therapeutics.
Title
Development of selective RARa antagonists as male contraceptive agents
Abstract
The quest for an effective male contraceptive agent has begun decades ago with no approved pills to date. Compounds undergoing clinical trials are all targeted on male sex hormone testosterone which could lead to hormonal side effects such as weight gain, depression, increased low-density lipoproteins, etc. Our effort focused on developing a non-hormonal male contraceptive to avoid the hormonal side effects. Vitamin A has long been known to be essential for male fertility and vitamin-A-deficient diet causes mammalian male sterility. One particular receptor of vitamin A metabolite retinoic acid (RARa) is validated as the target for male contraception by gene knockout studies. Also, oral administration pan-RAR antagonist BMS-189453 which inhibits the activity of RAR a, ß, and ? lead to reversible sterility in male mice. Knocking out RAR alpha and treatment with a pan-RAR antagonist did not present any significant side effects in mice. We pursued to develop a selective RARa antagonist as a safe, effective, and reversible male contraceptive agent with no off-target effects on RARß and RAR?. Based on the published crystal structures of RARa-ligand complex as well as structures elucidated by us, we envisioned to exploit the structural differences between RARa, ß, and ? ligand-binding domain to achieve RARa selectivity. Also, the structural differences between RARa bound to the agonist and the antagonist facilitated the design of full antagonists. Aided by all the structural information, we designed and synthesized about 100 compounds and evaluated RARa antagonist activity and selectivity using a luciferase-reporter cell assay. We obtained several antagonists with single-digit nanomolar IC50 values for RARa with excellent selectivity over RARß and RAR?. One RARa-selective antagonist showed good oral bioavailability and desired pharmacokinetic properties in mice, and upon oral administration, it showed complete inhibition of embryo formation in mating studies. Modification of active compounds is ongoing to obtain additional potent and selective inhibitors with good pharmacodynamic and pharmacokinetic properties.