Die Hoffnungen auf eine einfache Pille, die COVID-19 bekämpfen könnte, bevor die Menschen im Krankenhaus landen, sind etwas geschwächt. Neue Daten über eine antivirale Pille, die Merck zusammen mit seinem Partner Ridgeback Pharmaceuticals hergestellt hat, zeigen, dass sie nicht so hervorragend ist, wie zunächst angenommen. Und das Medikament hat Nachteile, die sein Potenzial zur Bekämpfung des Coronavirus überwiegen und Menschen vom Krankenhaus fernhalten könnten.
Die US-amerikanische Food and Drug Administration überlegt nun, ob das Medikament Molnupiravir im Notfall zugelassen werden soll, nachdem das Beratungsgremium der Behörde am 30. November mit knapper Mehrheit für eine Empfehlung gestimmt hat. Das Medikament wurde am 4. November für die Verwendung im Vereinigten Königreich zugelassen. Wenn die FDA nachzieht, könnte dies nur eine Notlösung sein: Einige Berater haben die Agentur bereits aufgefordert, bereit zu sein, diese Zulassung zu widerrufen, sobald etwas Besseres auf den Markt kommt.
Es war nicht einfach, eine frühzeitige Behandlung zu finden, daher begrüßten viele Experten die Entwicklung von Molnupiravir zunächst als einen potenziellen Game Changer für die Pandemie: Eine Pille, die Menschen zu Beginn der Infektion verabreicht werden könnte, könnte dazu beitragen, die Gesundheitssysteme vor einer Überlastung zu bewahren. und ersparen Menschen mit hohem Risiko die schwersten Komplikationen (SN: 27.07.21).
In einer klinischen Studie zeigte das Medikament frühe Anzeichen dafür, dass ein Krankenhausaufenthalt und der Tod durch COVID-19 bei Menschen mit einem hohen Risiko für eine schwere Erkrankung verhindert werden können (SN: 10/1/21). Tatsächlich waren die Ergebnisse so vielversprechend – eine Reduzierung des relativen Risikos eines Krankenhausaufenthalts oder eines Todes um 48 Prozent –, dass die Studie abgebrochen wurde, damit das Medikament möglicherweise früher an die Öffentlichkeit gelangt.
Aber am 26. November gab Merck in einer Pressemitteilung bekannt, dass die Reduzierung des relativen Risikos für Krankenhausaufenthalte und Todesfälle im Vergleich zu einem Placebo auf 30 Prozent sank, wenn alle verfügbaren Daten aus der Studie vorliegen. Die Verschiebung resultierte aus einem unerklärlichen Rückgang schwerer Erkrankungen bei den Personen in der Placebogruppe im letzten Teil der Studie.
In den vom 7. Mai bis 5. August gesammelten Daten wurden 53 von 377 Personen (oder 14,1 Prozent) in der Placebogruppe ins Krankenhaus eingeliefert und acht starben (2,1 Prozent). In der Molnupiravir-Gruppe wurden 28 von 385 Personen (7,3 Prozent) ins Krankenhaus eingeliefert und keiner starb.
Eine FDA-Analyse der nachfolgenden Daten zeigte jedoch, dass vom 6. August bis 2. Oktober 15 der 322 Personen (4,7 Prozent) in der Placebogruppe ins Krankenhaus eingeliefert wurden und einer starb (weniger als 1 Prozent). Von den 324 Personen, die in diesem Zeitraum Molnupiravir erhielten, wurden 20 (6,2 Prozent) ins Krankenhaus eingeliefert und einer starb (weniger als 1 Prozent), was dazu führt, dass Molnupiravir schlechtere Ergebnisse als Placebo zu erzielen scheint.
Insgesamt gab es unter den 709 Personen in der Molnupiravir-Gruppe 48 Krankenhauseinweisungen und einen Todesfall, verglichen mit 68 Krankenhauseinweisungen und neun Todesfällen bei den 699 Personen, die ein Placebo erhielten, wodurch die Wirksamkeit von anfänglich 48 Prozent auf 30 Prozent sank.
Split-Unterstützung
Unter Berücksichtigung dieser geringer als erwarteten Wirksamkeit kam der Beratungsausschuss für antimikrobielle Medikamente der FDA zu einer geteilten Entscheidung von 13 zu 10 darüber, ob dem antiviralen Medikament eine Notfallgenehmigung erteilt werden sollte, wobei Experten auf beiden Seiten der Abstimmung häufig mit den gemachten Punkten einverstanden waren von der Gegenseite. Die Debatte und die Abstimmung spiegelten einen Sturm der Unsicherheit über die Wirksamkeit des Medikaments und wer es verwenden sollte – die Liste der Personen, die nicht in Frage kommen würden, ist viel länger als diejenigen, denen die meisten Experten das Medikament geben würden. Das Gremium fragte auch, ob das Medikament zu noch gefährlicheren Versionen des Coronavirus führen könnte, ob es Wachstumsverzögerungen bei Kindern oder Mutationen in der menschlichen DNA verursachen kann, und andere unbeantwortete Fragen.
Der Virologe John Coffin von der Tufts University in Boston sagte während der FDA-Sitzung, dass er von einem niedermolekularen Medikament geträumt habe, das Virusinfektionen wirksam behandeln könnte. “Ich bin mir nicht sicher [molnupiravir] ist diejenige, auf die wir gewartet haben, aber das ist alles, was wir im Moment haben.“ Er stimmte für das Medikament, gehörte aber zu denjenigen, die die FDA aufforderten, es zu überdenken, wenn bessere Optionen zur Verfügung stehen.
Etwas Besseres könnte bereits in Sicht sein, wenn eine antivirale Pille von Pfizer ihr frühes Versprechen hält, Krankenhausaufenthalte und Todesfälle im Vergleich zu Placebo um 89 Prozent zu reduzieren, wenn sie innerhalb von drei Tagen nach Auftreten der Symptome eingenommen wird. Dieses Medikament wirkt anders als Molnupiravir und hat möglicherweise nicht die gleichen Sicherheitsbedenken.
Eine weitere frühe Behandlung, im Labor hergestellte monoklonale Antikörper, ist bereits für die Anwendung bei nicht hospitalisierten COVID-19-Patienten zugelassen (SN: 22.09.20). Diese Behandlung muss jedoch intravenös erfolgen und erfordert einen Besuch in einem Infusionszentrum. Viele Menschen haben keinen einfachen Zugang zu einer solchen Einrichtung. Einige neue Varianten des Coronavirus können auch einige dieser Antikörper umgehen.
Arzneimittelnachteile
Zu den Bedenken hinsichtlich der Zulassung von Molnupiravir gehört die Möglichkeit, dass das antivirale Mittel die Entwicklung gefährlicherer Versionen des Coronavirus ankurbeln könnte. Die antivirale Pille wirkt, indem sie Mutationen in der viralen RNA herstellt, sodass Viren nicht infektiös werden und schließlich aufhören, sich zu replizieren. Solche Mutationen treten im gesamten genetischen Handbuch oder Genom des Virus auf.
Einige dieser Mutationen könnten im Spike-Protein landen, das dem Coronavirus hilft, in Zellen einzudringen, oder andere Proteine und das Virus übertragbarer oder für Impfstoffe vermeidbarer machen. Dies ist insbesondere dann zu befürchten, wenn Menschen nicht die gesamte fünftägige Behandlung mit dem Medikament abschließen, die erforderlich ist, um das Virus funktionsunfähig zu machen, was möglicherweise zu stark mutierten neuen Formen des Virus führt, die andere infizieren könnten.
“Das Potenzial dieses Medikaments, einige sehr schwierige Varianten in die Öffentlichkeit zu bringen, ist von großer Bedeutung”, sagte James Hildreth, Immunologe und Präsident des Meharry Medical College in Nashville.
Vertreter von Merck sagten, diese Möglichkeit sei unwahrscheinlich, da nach fünf Tagen der Einnahme auch nur einer halben Dosis des Medikaments bei den getesteten Studienteilnehmern keine infektiösen Viren mehr nachweisbar seien. In einer Studie fand das Unternehmen sieben Patienten mit Veränderungen des Spike-Proteins des Coronavirus nach der Einnahme von Molnupiravir, es gab jedoch keine Hinweise darauf, dass sich die Viren auf andere Personen ausbreiteten oder die Gesundheit des Patienten beeinträchtigten (keiner wurde ins Krankenhaus eingeliefert oder starb).
Molnupiravir könnte auch Mutationen in der menschlichen DNA verursachen, sagen Forscher. Das Medikament ist ein Nukleosid-Analogon – ein künstlicher RNA-Baustein, der die Basen Cytosin und Uracil nachahmen kann. Einige Enzyme in menschlichen Zellen könnten diese RNA-Untereinheiten in einen DNA-Baustein umwandeln, was zu Mutationen in der menschlichen DNA führen kann, insbesondere in sich schnell vermehrenden Zellen wie Blutzellen. Wie wahrscheinlich das ist, ist eine offene Frage.
Labortests mit Bakterien und Zellen, die in Laborschalen gezüchtet wurden, legten nahe, dass das Medikament unter bestimmten Umständen solche DNA-Mutationen verursachen könnte. Tierversuche haben jedoch gezeigt, dass das Risiko, dass solche Mutationen tatsächlich im Körper auftreten, gering ist. Um die Wahrscheinlichkeit solcher Mutationen zu verringern, könnten die Patienten Molnupiravir nicht länger als fünf Tage einnehmen. Das sollte lang genug sein, um das Virus zu eliminieren, aber kurz genug, um keinen dauerhaften Schaden anzurichten.
Begrenzte Teilnahmeberechtigung
Tierstudien haben auch gezeigt, dass Molnupiravir das Knochenwachstum beeinträchtigen könnte, so dass das Medikament wahrscheinlich nicht an schwangere Frauen oder Kinder oder Jugendliche verabreicht wird. Drei Monate lang verabreichten Forscher Ratten neun bis 15 Mal höhere Dosen des Medikaments, als Menschen erhalten würden. Diese jungen Ratten hatten Schwierigkeiten, Knorpel an Wachstumsfugen – Gewebe am Ende langer Röhrenknochen, das die zukünftige Länge und Form des Knochens bestimmt – in Knochen umzuwandeln. Aber das Problem wurde nicht gesehen, wenn Ratten einen Monat lang eine Dosis erhielten oder wenn sie eine ähnliche Dosis erhielten wie Menschen.
Solche Knochenprobleme wären für Erwachsene kein Problem, aber vor der Verabreichung des Medikaments an Kinder oder schwangere Frauen sind weitere Daten erforderlich, sagen Experten.
Es ist auch unklar, ob das Medikament geimpften Menschen hilft oder gegen die Delta-Variante wirksam ist. Die Wirksamkeit variiert auch in Abhängigkeit vom Gesundheitszustand des Patienten mit hohem Risiko. Es war gut, Menschen mit Fettleibigkeit vom Krankenhaus fernzuhalten, aber mehr Menschen mit Diabetes wurden während der Einnahme des Medikaments ins Krankenhaus eingeliefert als in der Placebo-Gruppe.
Bedarf decken
Dennoch gibt es keine guten Heilmittel für Menschen mit leichtem bis mittelschwerem COVID-19. Bis zum 30. November wird jedoch täglich bei mehr als 82.000 Menschen in den Vereinigten Staaten COVID-19 diagnostiziert und mehr als 800 sterben. Diese Zahlen werden voraussichtlich steigen, da die Fallzahlen in einigen Teilen des Landes steigen. Die neue Omicron-Variante könnte diesem Feuer Brennstoff hinzufügen, wenn sie sich als ansteckender erweist als die derzeit dominante Delta-Variante (SN: 12/1/21).
Trotz aller Nachteile von Molnupiravir könnten die Bundesaufsichtsbehörden also entscheiden, dass eine Reduzierung der Krankenhauseinweisungen und Todesfälle um 30 Prozent es wert ist, dem Medikament eine vorübergehende Zulassung zu erteilen.
Das Medikament könnte für “die richtige Patientenpopulation, das richtige Virus zur richtigen Zeit” hilfreich sein, sagte Lindsey Baden, ein Arzt für Infektionskrankheiten am Brigham and Women’s Hospital in Boston, der den Beratungsausschuss der FDA leitete. “Für mich deutet das zumindest darauf hin, dass es Populationen gibt, von denen es profitieren könnte.”
Es müssten jedoch weitere Studien durchgeführt werden, um Bedenken hinsichtlich des Medikaments auszuräumen, sagte er. „Es ist das Fehlen von Daten, das vielen von uns Unbehagen bereitet.“
Präsident Joe Biden sagte am 2. Dezember während seiner Bemerkungen über einen Plan zur Bekämpfung der Omikron-Variante, dass die Regierung eine Versorgung mit den Medikamenten sichergestellt habe und sie, falls genehmigt, ähnlich wie Impfstoffe verteilen werde.