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Außerordentlicher Professor Christoffer Clemmensen von der Universität Kopenhagen hat ein neuartiges Medikament zur Gewichtsreduktion entwickelt, das das Hormon GLP-1 nutzt, um neuroplastizitätsmodulierende Moleküle an bestimmte Gehirnbereiche zu liefern und so den Gewichtsverlust bei Mäusen deutlich zu steigern. Dieser innovative Ansatz könnte eine wirksame Alternative zu aktuellen Behandlungen mit weniger Nebenwirkungen darstellen und wird nun in klinischen Studien getestet.
Eine revolutionäre Studie veröffentlicht in Natur stellt eine neue Behandlung gegen Fettleibigkeit vor, die die Gewichtsverlustergebnisse aktueller Medikamente bei Mäusen übertrifft. Bei dieser Methode werden Moleküle direkt an das Appetitkontrollzentrum des Gehirns abgegeben und so die Neuroplastizität beeinflusst.
Ein neues Medikament zur Gewichtsreduktion nutzt das Hormon GLP-1, um gezielt auf Gehirnbereiche zu wirken, die den Appetit kontrollieren. Dadurch werden möglicherweise Nebenwirkungen reduziert und die Wirksamkeit im Vergleich zu bestehenden Medikamenten verbessert. Versuche am Menschen stehen noch aus.
„Ich betrachte die heute auf dem Markt erhältlichen Medikamente als die erste Generation von Medikamenten zur Gewichtsabnahme. Jetzt haben wir ein neuartiges Medikament zur Gewichtsreduktion entwickelt, das die Plastizität des Gehirns beeinflusst und offenbar hochwirksam ist.“
Das sagt der außerordentliche Professor und Gruppenleiter Christoffer Clemmensen vom Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research an der Universität Kopenhagen, der leitender Autor der neuen Studie, die in der renommierten Fachzeitschrift veröffentlicht wurde Natur.
In der Studie demonstrieren Christoffer Clemmensen und Kollegen eine neue Anwendung des Abnehmhormons GLP-1. GLP-1 kann als „Trojanisches Pferd“ verwendet werden, um ein bestimmtes Molekül in das Gehirn von Mäusen zu schleusen, wo es erfolgreich die Plastizität des Gehirns beeinflusst und zu Gewichtsverlust führt.
„Die Wirkung von GLP-1 in Kombination mit diesen Molekülen ist sehr stark. Teilweise verlieren die Mäuse doppelt so viel Gewicht wie Mäuse, die nur mit GLP-1 behandelt wurden“, erklärt Christoffer Clemmensen.
Dies bedeutet, dass zukünftige Patienten möglicherweise mit einer niedrigeren Dosierung die gleiche Wirkung erzielen können. Darüber hinaus könnte das neue Medikament eine Alternative für diejenigen sein, die auf bestehende Medikamente zur Gewichtsreduktion nicht gut ansprechen.
„Unsere Studien an Mäusen zeigen ähnliche Nebenwirkungen wie Patienten, die mit den heute auf dem Markt erhältlichen Medikamenten zur Gewichtsabnahme behandelt werden, einschließlich Übelkeit. Aber weil das Medikament so wirksam ist, können wir möglicherweise in Zukunft die Dosierung senken und so einige der Nebenwirkungen abmildern – obwohl wir immer noch nicht wissen, wie Menschen auf das Medikament reagieren“, sagt er.
Die Erprobung des neuen Abnehmmedikaments befindet sich noch in der sogenannten präklinischen Phase, die auf Studien an Zellen und an Versuchstieren basiert. Der nächste Schritt sind klinische Studien mit menschlichen Teilnehmern.
„Wir wissen bereits, dass Medikamente auf GLP-1-Basis zu Gewichtsverlust führen können. Das Molekül, das wir an GLP-1 angehängt haben, beeinflusst das sogenannte glutamaterge Neurotransmittersystem, und tatsächlich deuten andere Studien mit menschlichen Teilnehmern darauf hin, dass diese Substanzgruppe ein erhebliches Gewichtsverlustpotenzial hat. Interessant ist hier der Effekt, den wir erzielen, wenn wir diese beiden Substanzen in einem einzigen Medikament kombinieren“, betont Christoffer Clemmensen.
Das Medikament muss drei Phasen klinischer Studien an menschlichen Teilnehmern durchlaufen. Laut Christoffer Clemmensen kann es daher noch acht Jahre dauern, bis das Medikament auf den Markt kommen könnte.
Das Gehirn wehrt übermäßiges Körpergewicht ab
Christoffer Clemmensen und Kollegen entwickelten ein Interesse an Molekülen, die zur Behandlung chronischer Depressionen eingesetzt werden Alzheimer Krankheit.
Die Moleküle blockieren ein Rezeptorprotein namens NMDA-Rezeptor, das eine Schlüsselrolle bei langfristigen Veränderungen der Gehirnverbindungen spielt und in den Bereichen Lernen und Gedächtnis wissenschaftliche Aufmerksamkeit erregt hat. Medikamente, die auf diese Rezeptoren abzielen, stärken und/oder schwächen bestimmte Nervenverbindungen.
„Diese Molekülfamilie kann eine dauerhafte Wirkung auf das Gehirn haben. Studien haben gezeigt, dass selbst eine relativ seltene Behandlung zu dauerhaften Veränderungen der Hirnpathologien führen kann. Wir sehen in unserer Arbeit auch molekulare Signaturen der Neuroplastizität, in diesem Fall jedoch im Zusammenhang mit der Gewichtsabnahme“, erklärt er.
Der menschliche Körper hat sich entwickelt, um ein bestimmtes Körpergewicht und eine bestimmte Fettmasse zu schützen. Aus evolutionärer Sicht war dies wahrscheinlich ein Vorteil für uns, da wir so Zeiten der Nahrungsmittelknappheit überstehen konnten. Nahrungsmittelknappheit ist heute in weiten Teilen der Welt kein Problem mehr, da immer mehr Menschen an Fettleibigkeit leiden.
„Heute haben weltweit mehr als eine Milliarde Menschen einen BMI von 30 oder mehr. Daher wird es immer wichtiger, Medikamente zur Linderung dieser Krankheit zu entwickeln, die dem Organismus helfen können, ein geringeres Gewicht zu halten. Wir investieren viel Energie in die Erforschung dieses Themas“, sagt Christoffer Clemmensen.
Ein Trojanisches Pferd schmuggelt niedermolekulare Modulatoren der Neuroplastizität in appetitregulierende Neuronen
Wir wissen, dass Medikamente, die auf dem Darmhormon GLP-1 basieren, effektiv den Teil des Gehirns angreifen, der für die Gewichtsabnahme von entscheidender Bedeutung ist, nämlich das Appetitkontrollzentrum.
„Das Spektakuläre – auf zellulärer Ebene – an diesem neuen Medikament ist die Tatsache, dass es GLP-1 und Moleküle kombiniert, die den NMDA-Rezeptor blockieren. Es nutzt GLP-1 als Trojanisches Pferd, um diese kleinen Moleküle ausschließlich in die Neuronen zu schleusen, die die Appetitkontrolle beeinflussen. Ohne GLP-1 würden die Moleküle, die auf den NMDA-Rezeptor abzielen, das gesamte Gehirn beeinflussen und daher unspezifisch sein“, sagt Postdoc Jonas Petersen von der Clemmensen-Gruppe, Erstautor der Studie und Chemiker, der die Moleküle synthetisiert hat.
Unspezifische Medikamente sind häufig mit schwerwiegenden Nebenwirkungen verbunden, die bereits bei Medikamenten zur Behandlung verschiedener neurobiologischer Erkrankungen beobachtet wurden.
„Viele Erkrankungen des Gehirns sind schwierig zu behandeln, da die Medikamente die sogenannte Blut-Hirn-Schranke überwinden müssen. Während große Moleküle wie Peptide und Proteine im Allgemeinen Schwierigkeiten beim Zugang zum Gehirn haben, haben viele kleine Moleküle unbegrenzten Zugang zum gesamten Gehirn. Wir haben den spezifischen Zugang des GLP-1-Peptids zum Appetitkontrollzentrum im Gehirn genutzt, um eine dieser ansonsten unspezifischen Substanzen nur in diese Region zu transportieren“, sagt Christoffer Clemmensen und fügt hinzu:
„In dieser Studie haben wir uns auf Fettleibigkeit und Gewichtsverlust konzentriert, aber tatsächlich ist dies ein völlig neuer Ansatz für die Abgabe von Medikamenten an bestimmte Teile des Gehirns. Daher hoffe ich, dass unsere Forschung den Weg für eine völlig neue Medikamentenklasse zur Behandlung von Erkrankungen wie neurodegenerativen Erkrankungen oder psychiatrischen Störungen ebnen kann.“
Referenz: „GLP-1-gerichteter NMDA-Rezeptorantagonismus zur Behandlung von Fettleibigkeit“ von Jonas Petersen, Mette Q. Ludwig, Vaida Juozaityte, Pablo Ranea-Robles, Charlotte Svendsen, Eunsang Hwang, Amalie W. Kristensen, Nicole Fadahunsi, Jens Lund, Alberte W. Breum, Cecilie V. Mathiesen, Luisa Sachs, Roger Moreno-Justicia, Rebecca Rohlfs, James C. Ford, Jonathan D. Douros, Brian Finan, Bryan Portillo, Kyle Grose, Jacob E. Petersen, Mette Trauelsen, Annette Feuchtinger, Richard D. DiMarchi, Thue W. Schwartz, Atul S. Deshmukh, Morten B. Thomsen, Kristi A. Kohlmeier, Kevin W. Williams, Tune H. Pers, Bente Frølund, Kristian Strømgaard, Anders B. Klein und Christoffer Clemmensen, 15 Mai 2024, Natur.
DOI: 10.1038/s41586-024-07419-8
Christoffer Clemmensen ist zusammen mit dem Postdoc Jonas Petersen und einem ehemaligen Wissenschaftler der Universität Kopenhagen (Anders Klein) Mitbegründer des Biotech-Unternehmens Ousia Pharma, einem Spin-out-Unternehmen der Universität Kopenhagen. Das Unternehmen entwickelt das in dieser Studie vorgestellte medizinische Konzept zur Behandlung schwerer Adipositas weiter.