Die Food and Drug Administration steht kurz davor, eine ihrer umstrittensten Entscheidungen seit Jahren bekannt zu geben: das Schicksal eines Alzheimer-Medikaments, das die erste zugelassene Behandlung nach fast zwei Jahrzehnten gescheiterter Bemühungen sein könnte, Wege zur Eindämmung der schwächenden Krankheit zu finden.
Am Montag wird die Behörde über das Medikament Aducanumab entscheiden, das darauf abzielt, das Fortschreiten von Gedächtnis- und Denkproblemen zu Beginn der Krankheit zu verlangsamen. Bei einer Zulassung wäre es das erste neue Alzheimer-Medikament seit 2003 und das erste Medikament auf dem Markt, das den Krankheitsprozess angreift und nicht nur die Symptome lindert.
Analysten sagen voraus, dass es innerhalb weniger Jahre zu einem Blockbuster-Medikament werden würde, das jährlich Zehntausende von Dollar pro Patient kosten und seinem Hersteller Biogen einen Glücksfall bescheren würde.
Patientengruppen, die verzweifelt nach Behandlungen suchen, drängen auf Zustimmung. Aber grünes Licht für das Medikament würde den Einwänden mehrerer prominenter Alzheimer-Experten und der FDA entgegenstehen unabhängiges Beratungsgremium.
Im November stimmte der Ausschuss mit überwältigender Mehrheit gegen eine Zulassungsempfehlung und sagte, dass die Daten nicht überzeugend belegen, dass Aducanumab den kognitiven Verfall verlangsamen. Drei Mitglieder des Beratungsausschusses verfassten später eine Punkt-für-Punkt-Kritik der Beweise. Andere Wissenschaftler und ein unabhängiger Think Tank sagen, dass Aducanumab keinen überzeugenden Nutzen gezeigt habe, um seine Sicherheitsrisiken aufzuwiegen.
“Dies sollte nicht genehmigt werden, da keine substanziellen Beweise für die Wirksamkeit erbracht wurden”, sagte Dr. Lon Schneider, Direktor des California Alzheimer’s Disease Center an der University of Southern California und einer von vielen Prüfärzten, die bei der Durchführung einer der Aducanumab-Studien. „Das Potenzial, auf die Bedürfnisse der Patienten einzugehen, ist sehr gering.“
Abgesehen vom Status dieses speziellen Medikaments befürchten einige Experten, dass die Zulassung die Standards für zukünftige Medikamente senken könnte – eine besonders wichtige Frage in einer Zeit, in der das öffentliche Vertrauen in die Wissenschaft schwankt.
„Ich sehe einfach keinen Weg für eine Zulassung, da bisher keine Beweise dafür vorliegen, dass dieses Produkt funktioniert, und ich denke, es würde einen bemerkenswert gefährlichen Präzedenzfall schaffen – nicht nur für die Alzheimer-Forschung, sondern auch für die umfassendere Regulierung verschreibungspflichtiger Medikamente in unserem Land“, sagte Dr. G. Caleb Alexander, Mitglied des FDA-Beratungsausschusses und Internist, Epidemiologe und Experte für Arzneimittelsicherheit und -wirksamkeit an der Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health.
Etwa sechs Millionen Menschen in den Vereinigten Staaten und etwa 30 Millionen weltweit haben Alzheimer, eine Zahl, die sich bis 2050 voraussichtlich verdoppeln wird. Derzeit können fünf in den Vereinigten Staaten zugelassene Medikamente den kognitiven Rückgang in verschiedenen Alzheimer-Stadien um mehrere Monate verzögern. Etwa zwei Millionen Amerikaner haben eine leichte Alzheimer-bedingte Beeinträchtigung, geeignete Kriterien für Aducanumab, eine monatliche intravenöse Infusion, die eine regelmäßige Bildgebung erfordert, um eine potenzielle Hirnschwellung zu erkennen.
Biogen-Beamte lehnten es ab, diesen Artikel zu kommentieren, aber in Telefongesprächen, medizinischen Sitzungen und Präsentationen der FDA sagten sie, dass die Beweise einen kognitiven Nutzen zeigen. Mehrere Alzheimer-Experten, deren Erfahrung auch die Beratung von Biogen umfasst, schrieben kürzlich, dass Aducanumab „den Standard einer sinnvollen Wirksamkeit mit ausreichender Sicherheit erreicht“.
Die Debatte konzentriert sich auf zwei nie vollständig abgeschlossene Phase-3-Studien, die sich widersprachen. Einer schlug vor, dass eine hohe Dosis den kognitiven Verfall leicht verlangsamen könnte; der andere zeigte keinen Nutzen. Biogen sagt, dass angesichts des Bedarfs an Alzheimer-Medikamenten die einzige positive Studie sowie die Ergebnisse einer kleinen Sicherheitsstudie und die Fähigkeit von Aducanumab, ein wichtiges Protein zu reduzieren, eine Zulassung rechtfertigen sollten.
Die FDA folgt in der Regel den Empfehlungen des Beratungsausschusses und erfordert normalerweise zwei überzeugende Studien für die Zulassung, hat jedoch Ausnahmen gemacht, insbesondere für schwere Krankheiten, für die keine Behandlung erforderlich ist.
Zwei andere Medikamente, die sich derzeit in Studien befinden, erscheinen vielversprechender als Aducanumab, sagen Experten, aber es könnte drei oder vier Jahre dauern, bis die Daten zeigen, ob sie eine Zulassung verdienen. Viele Familien sagen, das ist zu lange, um zu warten.
“Es gibt viele Probleme mit den Daten”, bestätigte Maria Carrillo, Chief Science Officer der Alzheimer’s Association, einer Interessenvertretung für Patienten, die sich energisch für die Zulassung einsetzt. Aber sie sagte, ihre Organisation müsse “die erdrückende Realität dessen, womit die Menschen heute leben, abwägen” und unterstützen, Patienten etwas zu versuchen, anstatt mehrere Jahre auf schlüssigere positive Ergebnisse zu warten.
Die FDA selbst scheint gespalten. In Präsentationen des Beratungsausschusses zitierte ein klinischer Analytiker „wesentliche Wirksamkeitsnachweise zur Unterstützung der Zulassung“. Ein Statistiker der FDA schrieb jedoch, dass eine weitere Studie erforderlich sei, weil „es keine zwingenden, substanziellen Beweise für einen Behandlungseffekt oder eine Verlangsamung der Krankheit gibt“.
Und einige Experten, wie Dr. Ronald Petersen, Direktor des Alzheimer-Forschungszentrums der Mayo Clinic in Rochester, Minnesota, sagen, sie seien “auf dem Zaun”. Er sagte, er würde den Patienten gerne bald eine neue Option bieten, aber “die Daten sind zweifelhaft”.
Aducanumab, ein monoklonaler Antikörper, zielt auf ein Protein, Amyloid, ab, das sich in Plaques im Gehirn von Alzheimer-Patienten ansammelt. Viele amyloidsenkende Medikamente konnten die Symptome in Studien nicht verlangsamen, eine Vorgeschichte, die es einigen Experten zufolge besonders wichtig macht, dass die Daten von Aducanumab überzeugend sind. Wenn es wirksam ist, würde es eine lange gehegte, unbewiesene Theorie unterstützen, dass ein Angriff auf Amyloid helfen kann, wenn er früh genug durchgeführt wird.
Die Aufregung über Aducanumab wuchs, nachdem eine kleine frühe Studie zur Bewertung der Sicherheit eine Amyloidreduktion zeigte und andeutete, dass dies den kognitiven Verfall verlangsamen könnte. Die FDA hat Biogen erlaubt, Phase-2-Studien zu überspringen und zwei Phase-3-Studien mit jeweils etwa 1.640 Patienten durchzuführen.
Beide Studien wurden im März 2019 vorzeitig gestoppt, als ein unabhängiger Datenüberwachungsausschuss sagte, dass Aducanumab nicht zu funktionieren schien. Folglich haben 37 Prozent der Teilnehmer die 78-wöchigen Studien nie abgeschlossen.
Aber im Oktober gab Biogen bekannt, dass es Vorteile in eine Studie nach Auswertung der Daten von 318 Teilnehmern, die beendet wurden, bevor die Studien beendet wurden, aber nach dem Cutoff-Punkt für die Ergebnisse bewertete das Monitoring-Komitee.
In dieser Studie, sagte Biogen, verlangsamte die höchste Dosis den kognitiven Rückgang um 22 Prozent oder etwa vier Monate über 18 Monate. Eine niedrigere Dosis in dieser Studie und hohe und niedrige Dosen in der anderen zeigten keinen statistisch signifikanten Vorteil gegenüber einem Placebo.
“Eine Studie war positiv und eine identisch durchgeführte Studie war negativ”, sagte Dr. David Knopman, klinischer Neurologe an der Mayo Clinic und leitender Prüfarzt für eine Studie. „Ich glaube nicht, dass es einen Ph.D. in Statistiken, um zu sehen, dass das nicht schlüssig ist.“
Dr. Alexander fügte hinzu, dass Biogens Interpretation der Daten mithilfe von nachträglichen Analysen „wie der Scharfschützen-Trugschluss in Texas war – die Idee, dass der Scharfschütze eine Scheune hochschießt und dann ein Volltreffer um die Ansammlung von Löchern zieht, die er mag“. .“
Im Gegensatz dazu bezeichnete sich Dr. Stephen Selloway, der von Biogen Forschungs- und Beratungshonorare erhielt, aber nicht dafür bezahlt wurde, als leitender Prüfarzt für die Aducanumab-Studie zu arbeiten, einen „leidenschaftlichen“ Befürworter der Zulassung. Er hält die Beweise für ausreichend, weil Alzheimer so behindernd ist.
„Ich verstehe die Bedenken der Leute – der Datensatz hat natürlich Probleme“, sagte Dr. Selloway, Direktor für Neurologie und das Memory and Aging Program am Butler Hospital in Providence, RI. „Die FDA befindet sich offensichtlich in einer schwierigen Lage.“
Aber er bevorzugt es, Patienten die Möglichkeit zu geben. Von seinen 17 Teilnehmern sowohl in der Sicherheitsstudie als auch in Phase 3, sagte er, seien 10 seit mehreren Jahren relativ kognitiv stabil geblieben, während sieben mit typischen Raten zurückgegangen seien.
“Es hat nicht bei jedem funktioniert”, sagte er, aber “es schien einfach mehr Leute zu geben, die länger stabil waren, als ich es gewohnt bin.”
Eine Herausforderung bei der Bewertung der Auswirkungen sei, dass viele Patienten im Frühstadium ohnehin langsam zurückgehen, sagte Dr. Schneider.
Fürsprecher und viele Patienten sagen, dass es sinnvoll ist, die Verschlechterung auch nur geringfügig zu verzögern. Einige Experten sagen jedoch, dass die Verlangsamung der einzelnen Studie von 0,39 auf einer 18-Punkte-Skala das Gedächtnis, die Fähigkeiten zur Problemlösung und die Funktion möglicherweise für die Erfahrung der Patienten nicht wahrnehmbar ist und die Zulassung eines Medikaments nicht rechtfertigt, das in einer anderen Studie gescheitert ist und ein Schadensrisiko birgt .
„Dieses Produkt wäre selbst unter den besten Umständen überhaupt nicht sehr wirksam, mit erheblichen Sicherheitsrisiken“, sagte Dr. Alexander.
Der potenzielle Schaden beinhaltet eine Schwellung des Gehirns oder Blutungen, die bei etwa 40 Prozent der Teilnehmer der Phase-3-Studie auftreten, die die hohe Dosis erhalten. Die meisten waren entweder asymptomatisch oder hatten Kopfschmerzen, Schwindel oder Übelkeit. Aber solche Effekte veranlassten 6 Prozent der Hochdosisempfänger zum Absetzen. Kein Teilnehmer der Phase 3 starb an den Auswirkungen, jedoch ein Teilnehmer der Sicherheitsstudie.
Die Ansichten einiger Studienteilnehmer spiegeln die Komplexität der Situation wider.
Dewayne Nash, 71, aus Santa Barbara, Kalifornien, erfuhr nach der Studie, dass er 18 Monate lang ein Placebo erhalten hatte, während dessen sich seine kognitiven Werte verbesserten – zum Teil, wie er glaubt, weil er seinen Cholesterinspiegel senkte. Dr. Nash, ein Hausarzt im Ruhestand, erhielt dann sieben Monate lang Aducanumab und stieg auf die hohe Dosis an, in der Hoffnung, dass der Rückgang verlangsamen würde, aber „ich habe keinen Unterschied bemerkt“.
Dr. Nash, dessen Mutter und Bruder an Alzheimer gestorben sind, wird Aducanumab bald durch Biogens Studie für frühere Teilnehmer wieder aufnehmen. Er sagte, dass er es für seine Situation gerne genehmigt hätte, weil er erwartet, dass sie ablehnen, bevor andere Therapien verfügbar werden, und bereit ist, „Gehirnblutungen und so“ zu riskieren.
Aber aus wissenschaftlicher Sicht: „Ich mag es nicht, wenn sie Drogen überstürzen“, sagte er.
“Sie sollten wirklich die Studien durchführen, die durchgeführt werden müssen”, bevor sie genehmigt werden, fügte er hinzu. Andernfalls „gibst du den Leuten ein Medikament, das helfen kann, aber vielleicht auch nicht“.
Dr. Selloway sagte, dass ein Studienpatient, dessen Demenz erheblich länger als erwartet mild blieb, Henry Magendantz war, ein pensionierter Geburtshelfer und Gynäkologe in Providence, RI Dr. Magendantz, 84, begann die Sicherheitsstudie, nachdem seine Frau Kathy Jellison bemerkt hatte er Schwierigkeiten hat, den Schritten zum Zusammenbauen von Möbeln zu folgen
Er erhielt ein Jahr Placebo, dann ein Jahr niedriger dosiertes Aducanumab, dann zwei Jahre die hohe Dosis vor dem Stopp im Jahr 2019. Während dieser Zeit, sagte Frau Jellison, sei er „ein bisschen abgerutscht“, aber sie glaubt, dass Aducanumab den Rückgang so weit verlangsamte, dass er an Aufgaben wie der Auswahl einer Einrichtung für betreutes Wohnen teilnehmen konnte, in die er im Oktober 2018 zog.
„Das hat uns etwas Zeit gebracht“, sagte sie.
Ein weiteres Problem bei der Bewertung von Behandlungen besteht darin, dass einige Bewertungsskalen, einschließlich der Aducanumab-Studien, Berichte von Verwandten oder Betreuern beinhalten, die möglicherweise eine subtile Symptomprogression übersehen.
“Es ist matschiges Zeug”, sagte Susan Woskie, emeritierte Professorin für öffentliche Gesundheit an der University of Massachusetts Lowell, deren Frau Debby Rosenkrantz, 68, an dem Prozess teilnahm. “Dieses Zeug ist wirklich schwierig, denke ich, in Metriken zu kompilieren, die irgendeine Gültigkeit haben.”
Frau Rosenkrantz, eine ehemalige Sozialarbeiterin in Cambridge, Massachusetts, sagte, dass ich während der Studie ungefähr acht Monate lang niedrig dosiertes Aducanumab erhielt: „Ich war wirklich optimistisch, dass es ein Medikament gibt, und für mich war es wie, ja“. , es funktioniert.”
Seit der Wiederaufnahme der Infusionen in Biogens Studie für frühere Teilnehmer im vergangenen September “bemerke ich jedoch keine Veränderung”, sagte sie.
Sie leidet unter einem Verlust des Kurzzeitgedächtnisses und kann keine Rezepte befolgen. „Es fühlt sich einfach so an, als wäre da eine Leerstelle in meinem Gehirn, wo es keine Leere in meinem Gehirn geben sollte“, sagte sie.
Dr. Woskie sagte, dass sich das Paar nach Behandlungen sehnt, aber wenn die FDA Biogen mitteilt: „’Nein, wir lassen Sie nicht im Schnellverfahren zu. komm zurück, wenn du mehr Daten hast“, würde mich das nicht überraschen, und es könnte Sinn machen.“
Einige Ärzte, die die Evidenz von Aducanumab für schwach halten, darunter Dr. Knopman, sagen, dass sie bei einer Zulassung den Patienten ihre Vorbehalte mitteilen würden, sich aber ethisch verpflichtet fühlen würden, dies anzubieten.
Dennoch sagte Dr. Jason Karlawish, Co-Direktor des Penn Memory Center der University of Pennsylvania und Prüfarzt für von Biogen gesponserte Studien: „Ärzte wie ich, die verschreiben würden, sagen: ‚Ich möchte ein wirksames Medikament.‘ meinen Patienten zu verschreiben – aber das ist nicht das Medikament.’“