Seneszente Zellen oder „Zombiezellen“ sind insofern einzigartig, als sie sich letztendlich nicht mehr vermehren, aber nicht wie erwartet absterben.
Forscher haben einen neuen Weg für den Aufbau von „Zombiezellen“ gefunden, die das Altern fördern.
Seneszente Zellen oder Zellen, die ihre Teilungsfähigkeit verloren haben, vermehren sich mit zunehmendem Alter und tragen maßgeblich zu altersbedingten Krankheiten wie Krebs, Demenz und Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei. In einer neuen Studie entdeckte ein Team unter der Leitung der University of Pittsburgh und des UPMC Hillman Cancer Center eine Methode, durch die sich seneszente oder „Zombie“-Zellen entwickeln.
Patricia Opresko, Ph.D., Professorin für Umwelt- und Arbeitsmedizin sowie Pharmakologie und chemische Biologie an der University of Pittsburgh und Co-Leiterin des Genome Stability Program am UPMC Hillman Cancer Center. Bildnachweis: Patricia Opresko
Die Studie, die kürzlich in der Zeitschrift veröffentlicht wurde Natur Struktur- & Molekularbiologie, zeigt zum ersten Mal, dass oxidative Schäden an Telomeren – den schützenden Spitzen von Chromosomen, die sich wie Plastikkappen am Ende eines Schnürsenkels verhalten – Zellalterung verursachen können. Diese Entdeckungen könnten letztendlich zu neuen Behandlungen führen, die ein gesundes Altern fördern oder Krebs bekämpfen.
„Zombiezellen sind noch am Leben, aber sie können sich nicht teilen, also helfen sie nicht dabei, Gewebe wieder aufzufüllen“, sagte leitende Autorin Patricia Opresko, Ph.D., Professorin für Umwelt- und Arbeitsmedizin sowie Pharmakologie und chemische Biologie bei Pitt. „Obwohl Zombiezellen nicht richtig funktionieren, sind sie keine Stubenhocker – sie scheiden aktiv Chemikalien aus, die Entzündungen fördern und benachbarte Zellen schädigen. Unsere Studie hilft bei der Beantwortung zweier großer Fragen: Wie häufen sich seneszente Zellen mit zunehmendem Alter und wie tragen Telomere dazu bei?“
Wenn sich eine gesunde menschliche Zelle teilt, um zwei identische Zellen zu schaffen, ein bisschen[{” attribute=””>DNA is shaved off the tip of each chromosome, causing telomeres to get shorter with each division. However, it is unknown if a cell may divide so often in a person’s lifetime that its telomeres fully degrade, resulting in a zombie-like condition. For decades, scientists have known that telomere shortening causes senescence in lab-grown cells, but they could only assume that DNA damage at telomeres could convert cells into zombies.
This hypothesis could not previously be tested since the techniques used to damage DNA were non-specific, creating lesions across the entire chromosome.
“Our new tool is like a molecular sniper,” explained first author Ryan Barnes, Ph.D., a postdoctoral fellow in Opresko’s lab. “It creates oxidative damage exclusively at the telomeres.”
X-shaped chromosomes are stained purple, and telomeres appear as green spots at chromosome tips. When researchers used a novel tool to induce oxidative damage specifically at telomeres, they can become fragile (green arrows), sending cells into senescence. The inset shows an enlarged chromosome with fragile telomeres, indicated by multiple green spots at chromosome tips. Credit: Barnes et al., Nature Structural & Molecular Biology, (2022)
To develop such marksman-like precision, the team used a special protein that binds exclusively to telomeres. This protein acts like a catcher’s mitt, grabbing hold of light-sensitive dye “baseballs” that the researchers tossed into the cell. When activated with light, the dye produces DNA-damaging reactive oxygen molecules. Because the dye-catching protein binds only to telomeres, the tool creates DNA lesions specifically at chromosome tips.
Ryan Barnes, Ph.D., a postdoctoral fellow at the University of Pittsburgh. Credit: Ryan Barnes
Using human cells grown in a dish, the researchers found that damage at telomeres sent the cells into a zombie state after just four days — much faster than the weeks or months of repeated cell divisions that it takes to induce senescence by telomere shortening in the lab.
“We found a new mechanism for inducing senescent cells that is completely dependent on telomeres,” explained Opresko, who also co-leads the Genome Stability Program at UPMC Hillman. “These findings also solve the puzzle of why dysfunctional telomeres are not always shorter than functional ones.”
Sunlight, alcohol, smoking, poor diet, and other factors generate reactive oxygen molecules that damage DNA. Cells have repair pathways to patch up DNA lesions, but, according to Opresko, telomeres are “exquisitely sensitive” to oxidative damage. The researchers found that damage at telomeres disrupted DNA replication and induced stress signaling pathways that led to senescence.
“Now that we understand this mechanism, we can start to test interventions to prevent senescence,” said Barnes. “For example, maybe there are ways to target antioxidants to the telomeres to protect them from oxidative damage.”
The findings could also inform the development of new drugs called senolytics that home in on zombie cells and kill them.
“By reducing the accumulation of zombie cells, which contribute to degenerative diseases, we might be able to promote ‘healthspan’ — the length of time that a person is healthy,” he added.
Reference: “Telomeric 8-oxo-guanine drives rapid premature senescence in the absence of telomere shortening” by Ryan P. Barnes, Mariarosaria de Rosa, Sanjana A. Thosar, Ariana C. Detwiler, Vera Roginskaya, Bennett Van Houten, Marcel P. Bruchez, Jacob Stewart-Ornstein, and Patricia L. Opresko, 30 June 2022, Nature Structural & Molecular Biology.
DOI: 10.1038/s41594-022-00790-y