Um zu verstehen, wie sich das Coronavirus immer wieder zu überraschend neuen Varianten mit neuen Mutationen entwickelt, ist es hilfreich, etwas Kontext zu haben: Das Genom des Virus ist 30.000 Buchstaben lang, was bedeutet, dass die Anzahl möglicher Mutationskombinationen verblüffend groß ist. Wie Jesse Bloom, ein Virologe am Fred Hutchinson Cancer Research Center, mir sagte, übersteigt diese Zahl bei weitem die Anzahl der Atome im bekannten Universum.
Wissenschaftler versuchen, diese Möglichkeiten in einer „Fitnesslandschaft“ zu konzeptualisieren – einem hyperdimensionalen Raum aus Gipfeln und Tälern. Je höhere Spitzen das Coronavirus entdeckt, desto „fitter“ oder besser darin, Menschen zu infizieren, wird es. Je mehr sich das Virus repliziert, desto mehr Mutationen probiert es aus, desto mehr Boden erforscht es und desto mehr Spitzen kann es finden. Um vorherzusagen, was das Coronavirus als nächstes tun könnte, müssten wir einfach die Topographie der gesamten Fitnesslandschaft kennen – was wir, wie Sie vielleicht erraten haben, nicht wissen. Keineswegs. Nichtmal annähernd. „Wir wissen eigentlich nicht, welche Gipfel da draußen sind. Wir wussten nicht, dass der Omicron-Gipfel da draußen war“, sagt Sarah Otto, Evolutionsbiologin an der University of British Columbia. “Wir können nicht wirklich erraten, was noch möglich ist.”
Was wir sagen können, ist, dass die überwältigende Mehrheit der Mutationen ein Virus weniger fit macht (Täler) oder überhaupt keine Wirkung hat (Kanten), aber ein sehr kleiner Anteil wird Spitzen sein. Wir wissen nicht, wie hoch diese Spitzen sind oder wie häufig sie auftreten. Als Delta die Welt übernahm, schien es, als würde es alle anderen Linien hinwegfegen. „Ich hätte mit Sicherheit gedacht, dass die nächste Variante von Delta kommt“, sagt Katia Koelle, Biologin an der Emory University. Dann tauchte Omicron auf einem entfernten Gipfel auf, in eine Richtung, in die niemand zu schauen gedacht hatte.
Die nächste Variante mag uns wieder überraschen. Es könnte zufällig virulenter werden. Es könnte übertragbarer werden. Es wird definitiv neue Wege finden, um den von uns aufgebauten Antikörpern zu entkommen. Das Virus wird diese Fitnessspitzen immer wieder finden.
Um Vorhersagen über die Virusentwicklung noch schwieriger zu machen, wird die Fitnesslandschaft ständig umgestaltet, da sich unsere Mischung aus Immunität durch Impfung und Infektion durch neue Varianten verschiebt. Dies ändert in der Tat, was es für das Virus bedeutet, fit zu sein. Einige Berge werden sinken; Einige Hügel werden sich erheben. Dennoch ist es äußerst unwahrscheinlich, dass das Virus so stark mutiert, dass unsere Immunität gegen schwere Infektionen auf Null zurückgesetzt wird. Da immer mehr Menschen auf der Welt eine anfängliche Immunität gegen Impfstoffe oder Infektionen erlangen, wird dies die schwerwiegendsten Folgen dämpfen. Ob zukünftige Varianten immer noch eine große Anzahl von Infektionen verursachen werden, hängt davon ab, wie schnell sich das Virus weiterentwickeln kann und wie gut unsere Immunität nach wiederholter Exposition hält. Im Gegensatz zu anderen Krankheitserregern, die die Fitnesslandschaft des Menschen schon seit sehr langer Zeit durchkreuzen, hat das Coronavirus gerade erst begonnen.
Die Varianten des Coronavirus überraschen uns immer wieder, weil seine evolutionären Sprünge wie nichts anderes aussehen, das wir zuvor gesehen haben. Omicron hat mehr als 50 Mutationen gesammelt, davon allein mehr als 30 in seinem Spike-Protein. Von den vier saisonalen Coronaviren, die Erkältungen verursachen, häufen zwei nur 0,3 oder 0,5 adaptive Mutationen pro Jahr in ihren Spike-Proteinen an. Ein Drittel scheint sich nicht viel zu ändern. Das vierte ist ein Mysterium – wir haben nicht genügend Langzeitdaten darüber. Influenza ist in der Lage, große Sprünge durch einen Prozess namens Reassortment zu machen, der Pandemien verursachen kann (wie H1N1 im Jahr 2009), aber die saisonale Grippe ändert sich im Durchschnitt nur ein oder zwei Mal pro Jahr in ihrem Schlüsselprotein, sagte mir Koelle.
Es gibt drei mögliche Erklärungen dafür, warum die Entwicklung von SARS-CoV-2 so anders aussieht als die anderer Viren, und sie schließen sich nicht gegenseitig aus. Zunächst einmal haben wir uns wirklich nicht so intensiv mit anderen Atemwegsviren befasst. Mehr als 7,5 Millionen Genome von SARS-CoV-2 wurden sequenziert; nur ein paar Hundert oder ein paar Dutzend für jedes der vier saisonalen Coronaviren waren es. Wenn Wissenschaftler versuchen, die Beziehung zwischen diesen sequenzierten Viren in Evolutionsbäumen zu rekonstruieren, „sind die Bäume so spärlich“, sagt Sarah Cobey, Biologin an der University of Chicago. Eine ganze Reihe anderer Viren verursachen ebenfalls gewöhnliche Erkältungen: Rhinoviren, Adenoviren, Parainfluenza, Respiratory Syncytial Virus, Metapneumovirus und so weiter. Auch diese sind schlecht beprobt. Mehr als 100 Arten von Rhinoviren allein infizieren Menschen, aber wir haben kein großes Verständnis dafür, wie diese Vielfalt im Laufe der Zeit entstanden ist oder sich entwickelt hat.
Zweitens könnte das Coronavirus tatsächlich ein Ausreißer sein, der seine Fitnesslandschaft von Natur aus besser als andere Viren erkunden kann. „Es hilft, ein RNA-Virus zu sein“ – das Mutationen schneller erwirbt als ein DNA-Virus – „und dann hilft es, sich wirklich schnell zu bewegen“, sagte mir Cobey. Masern vergehen im Durchschnitt 11 oder 12 Tage zwischen der Ansteckung einer Person und der Ansteckung einer anderen Person durch diese Person; das Coronavirus dauert nur 1,5 bis drei. Je mehr Menschen es infizieren kann, desto mehr von der Fitnesslandschaft kann es erkunden.
Drittens war das Coronavirus ein neuartiger Krankheitserreger. Welche intrinsische Übertragbarkeit es auch gehabt haben mag, es wurde auch nicht durch Immunität behindert, als es zum ersten Mal in der menschlichen Bevölkerung ankam. Das bedeutet, dass SARS-CoV-2 in zwei Jahren einen einfach erstaunlichen Teil der Welt infizieren konnte – weit mehr Menschen, als ältere Viren normalerweise in der Lage sind, sich zu infizieren. Und jedes Mal, wenn es jemanden infiziert, kopiert es sich milliardenfach. Einige Kopien, die bei jeder Infektion erstellt werden, enthalten zufällige Mutationen; Einige Mutationen werden dem Virus sogar zugute kommen. Aber diese Mutationen können es schwer haben, im kurzen Verlauf einer typischen COVID-19-Infektion dominant zu werden. „Normalerweise dauert es eine Weile, bis eine Mutation von null auf sogar 5 bis 10 Prozent der Viren in einer infizierten Person übergeht“, sagt Adam Lauring, Virologe an der University of Michigan. Diese Person überträgt dann nur eine winzige Anzahl von Viruspartikeln auf die nächste Person, sodass der größte Teil dieser Vielfalt verloren geht. Über Millionen von Infektionen hinweg werden einige dieser Mutationen weitergegeben und häufen sich allmählich zu einer Viruslinie an. Delta scheint sich so entwickelt zu haben. Die Allgegenwart des Coronavirus könnte auch eine ungewöhnliche Anzahl chronischer Infektionen auf einmal ausgelöst haben, die Experten für einen weiteren großen Treiber der Virusentwicklung halten. Bei einer chronischen Infektion haben diese nützlichen viralen Mutationen über Wochen und Monate Zeit, dominant zu werden und sich dann zu übertragen. Dies könnte der Ursprung von Alpha sein.
Die Herkunft von Omicron ist noch unbekannt. Es mag sich wie Delta stückweise entwickelt haben, aber einige Experten glauben, dass seine Vorfahren in diesem Fall durch Sequenzierung gefunden worden wären. Es gibt zwei weitere Möglichkeiten: eine chronische Infektion bei einer immungeschwächten Person oder ein Tierreservoir, das auf den Menschen zurückgekehrt ist. In beiden Fällen ist der Selektionsdruck innerhalb eines immungeschwächten Patienten oder in einer Tierpopulation etwas anders als bei einem zwischen Menschen übertragbaren Virus. Das könnte es dem Virus ermöglicht haben, eine Fitness-Kluft zu überwinden und einen neuen Höhepunkt in Omicron zu entdecken. Das Verständnis der evolutionären Kräfte, die Omicron geschaffen haben, kann uns helfen, den Bereich des Möglichen zu verstehen – auch wenn es uns nicht genau sagen kann, wie die nächste Variante aussehen wird.
„Mit Omicron haben wir, glaube ich, Glück gehabt“, sagt Sergei Pond, Evolutionsbiologe an der Temple University. Die Reihe von Mutationen, die die Variante so gut darin machen, selbst geimpfte Menschen zu infizieren, macht sie zufällig auch etwas weniger inhärent virulent. Es gibt keinen Grund, warum dies immer der Fall sein wird. Die Virulenz des Coronavirus ist ein Nebenprodukt von zwei anderen Faktoren, die unter direkterem evolutionären Druck stehen: wie gut es von Natur aus übertragbar ist und wie gut es der früheren Immunität entgeht. Wie tödlich es ist, spielt keine so große Rolle, da das Coronavirus normalerweise früh bei einer Infektion übertragen wird, lange bevor es seinen Wirt tötet.
In der immensen Fitnesslandschaft hat das Coronavirus viele, viele verschiedene Wege zu einer höheren inhärenten Übertragbarkeit oder Immunflucht. Nehmen Sie das Beispiel der Übertragbarkeit, sagt Otto. Ein Virus könnte sich sehr, sehr schnell replizieren, so dass Patienten große Mengen davon ausscheiden. Delta scheint dies zu tun, und das war es auch mehr virulent. Oder das Virus könnte dazu übergehen, sich hauptsächlich in Nase und Rachen zu replizieren, wo es möglicherweise leichter zu übertragen ist, als tief in der Lunge. Omicron scheint dies zu tun, und das ist es auch weniger virulent. Die nächste Variante könnte in beide Richtungen gehen – oder einen völlig neuen Kurs einschlagen. Eine Version von Omicron namens BA.2 übertrifft jetzt die klassische Omicron-Variante in Großbritannien und Dänemark, obwohl noch unklar ist, welchen Vorteil sie haben könnte.
Omicron hat nicht nur viele Mutationen; es hat einige wirklich ungewöhnliche. Dreizehn der Mutationen treten an Stellen auf, an denen Wissenschaftler noch nie viele Veränderungen gesehen haben. Das deutet darauf hin, dass Mutationen dort normalerweise das Virus weniger fit machen und ausgemerzt werden. Aber laut einem Preprint von Ponds Gruppe könnten diese 13 individuell maladaptiven Veränderungen adaptiv sein, wenn sie alle zusammen vorhanden sind. Sie können sich vorstellen, sagte er mir, ein Virus, das unter dem Druck steht, vorhandenen Antikörpern zu entkommen. Es erwirbt eine Reihe von Mutationen, die es für Antikörper weniger erkennbar machen, aber möglicherweise schlechter in Zellen eindringen. Unter der etwas anderen Selektionsumgebung in einem immungeschwächten Patienten oder einem Tierreservoir kann das Virus möglicherweise immer noch verweilen – bis es genau die richtige Kombination von Mutationen findet, um frühere Veränderungen auszugleichen. Bei Omicron hat dieser Prozess wichtige Teile des Spike-Proteins umgestaltet, sodass es sowohl für vorhandene Antikörper weniger erkennbar wurde als auch eine andere Strategie zum Eindringen in Zellen fand. Das Coronavirus hat normalerweise zwei Möglichkeiten, Zellen zu infizieren, entweder direkt mit ihnen zu verschmelzen oder durch eine Blase einzudringen. Omicron hat sich zu einem Spezialisten für letzteres entwickelt, das in Lungenzellen weniger gut funktioniert als in Nasen- und Rachenzellen und möglicherweise den geringeren intrinsischen Schweregrad der Variante erklärt. Um das Immunsystem zu umgehen, änderte das Virus schließlich eine seiner grundlegendsten Funktionen.
Interagieren andere Gruppen von Mutationen auf unbekannte Weise, um wichtige virale Funktionen zu verändern? Fast sicher. Wir wissen nur noch nicht, was sie sind. Wir müssen SARS-CoV-2 in den kommenden Jahren und Jahrzehnten abwarten und beobachten. „Wenn Sie sich die menschliche Influenza oder saisonale Coronaviren ansehen, entwickeln sie sich seit langem beim Menschen und sie haben nicht aufgehört, sich weiterzuentwickeln“, sagte der Virologe Bloom.
Es gibt Grenzen dafür, wie inhärent übertragbar das Virus werden kann. Masern, das am besten übertragbare bekannte Virus, hat einen R0 von 12 bis 18, verglichen mit Deltas R0 von 5. Omicrons R0 ist noch unklar, da ein Großteil seines Vorteils gegenüber Delta eher auf der Umgehung bestehender Antikörper als auf der inhärenten Übertragbarkeit zu beruhen scheint. Da das Coronavirus jedoch immer weniger nicht immunisierte Menschen infizieren kann, wird die Immunumgehung zu einer immer wichtigeren Einschränkung für seine Entwicklung. Und hier werden dem Virus nie die neuen Strategien ausgehen, denn das Optimale verschiebt sich ständig. Diese Omicron-Welle zum Beispiel erzeugt eine Menge Omicron-Immunität, während sie sich durch die Bevölkerung bewegt, was Omicron tatsächlich weniger fit gemacht hat als zu dem Zeitpunkt, als es auftauchte. „Die nächste Variante ist eher nicht Omicron oder etwas, das sich antigenisch so weit wie möglich von Omicron unterscheidet“, sagt Aris Katzourakis, Virologe an der Universität Oxford. Aber wie sieht das genau aus? Vielleicht wissen wir jetzt genug, um zu wissen, dass wir nicht versuchen sollten, das vorherzusagen.